Forstigssjálfráðrar truflana í Lewy-líkamasjúkdómum

 Í dag er mér ánægja að fá til liðs við mig þrjá framúrskarandi sérfræðinga, David Goldstein frá NIH, en verk hans hafa verið grundvallaratriði í að skilgreina hlutverk sjálfvirkrar bilunar og katekólamínskorts í samhliða sjúkdómum í samhliða frumudauða, þar á meðal byltingarkenndar rannsóknir á hreinum sjálfvirkum bilunum sem forstigi.

Davíð, takk fyrir að vera með okkur [00:01:00].

 Abhimanyu Mahajan, sem nýlega hefur einbeitt sér að truflunum á sjálfvirkni taugakerfisins sem snemmbúnum lífmerkjum í taugahrörnunarsjúkdómum, þar á meðal nýlegri rannsókn hans sem kannar eiginleika sjálfvirkra taugakerfisins í forstigsfrumukvillum. Abhi, takk fyrir að vera með okkur í dag.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Þakka þér fyrir, Michele, og takk fyrir að hafa mig með.

Dr. Michele Matarazzo: Og Alison Yarnall, prófessor í öldrunarlækningum, hefur hlotið viðurkenningu fyrir rannsóknir sínar á hugrænum og óhreyfanlegum einkennum Lewy-líkamasjúkdóma, þar á meðal langtímarannsóknum á forstigsvitglöpum með Lewy-líkömum og snemmbúinni óhreyfanlegri svipgerð. Þakka þér fyrir, Alison, að vera með mér í dag.

Dr. Alison Yarnall: Takk fyrir boðið.

Dr. Michele Matarazzo: Svo, David, leyfið mér að byrja á þér. Verk þitt hefur mótað hvernig við hugsum um sjálfvirka truflun sem snemmbúna birtingarmynd samhliða frumudauða. Hvaða klínískar eða lífmerkjafræðilegar sannanir styðja tilvist sjálfvirkrar truflunar í forstigi Lewy-líkamasjúkdóma?

Dr. David Goldstein: Ég held að sterkustu vísbendingarnar séu frá samúðartaugamyndgreiningu hjartans. [00:02:00] Ekki endilega með I-123 MIBG sem er það sem er notað um allan heim. Og við getum farið aðeins út í það síðar, ef þörf krefur. Heldur með flúordópamíni, [18F]flúordópamín PET skönnun, sem ég þróaði hjá NIH fyrir löngu síðan og hef notað í meira en 30 ár.

Fyrsta skýrslan var árið 1997 í New England Journal of Medicine og í þeirri skýrslu lýstum við í fyrsta skipti greinarmun á Lewy-líkamssjúkdómum, hreinni sjálfvirkri bilun í Parkinsonsveiki, og Shy-Drager heilkenni sem ekki er af gerðinni Lewy-líkamsheilkenni, sem síðar var kallað margfeldiskvilli í líkama.

Á síðustu þremur áratugum höfum við staðfest krufningu með því að skoða noradrenalín í hjartanu. Og það er engin spurning að það er djúpstæð noradrenalínskortur í hjarta [00:03:00] í Lewy-líkamasjúkdómunum. Og að mestu leyti enginn í fjölkerfa rýrnun.

Þessi lífmerki greindi ekki aðeins á milli sjúkdómanna heldur var einnig staðfestur með taugaefnafræðilegri rannsókn eftir dauða. Auðvitað kemur þá upp spurningin, hvenær gerist þetta? Og það tók langan tíma, en nú er nokkuð ljóst að að minnsta kosti í því sem kallað er líkamsfyrsta form miðlægrar samkirnisýkissjúkdóma, sem við getum aftur farið yfir síðar.

En að minnsta kosti í upphafi líkamans er enginn vafi á því að samúðarskemmdir í hjarta eru undanfari annað hvort Parkinsonsveiki eða vitrænnar truflana eins og í vitglöpum með Lewy-líkama. Niðurstöður flúordópamíns í hjarta voru einnig staðfestar með hjartakatetersetningu sem sýndi að það er mikil minnkun á hraða noradrenalíns í bláæðakerfi hjartans í Lewy-líkamasjúkdómum en ekki í margvíslegri [00:04:00] rýrnun kerfisins.

Svo ég held að sjálfvirka meinsemdin sé hjartasértæk í Lewy-líkamasjúkdómum. Og að lokum er það spurningin um hvað með samheilafrumukvilla annars staðar, og ég er viss um að við munum tala um húðsýni og virkni samheilafrumukvilla og umferð um meltingarveg og vagus-afferens og svo framvegis og hvernig þetta tengist er enn ráðgáta.

Og ég held að það sé afar mikilvægt. Þegar húðsýni eru tekin sem sýna útfellingu alfa-sýnúkleíns og sympatískra tauga, og það er synúkleínkvilla greindur með einhvers konar prófi sem gert er í þörmum, og þú framkvæmir þessa sympatísku myndgreiningu á hjartanu, hvernig tengjast þau? Og að miklu leyti veit enginn.

Dr. Michele Matarazzo: Já. Þú undirbýrð hér með miklum upplýsingum um mismunandi birtingarmyndir og mismunandi leiðir til að mæla þær. Og Abhi, leyfið mér kannski að koma með [00:05:00] hér. Eru einhverjir sérstakir sjálfvirkir þættir eins og til dæmis hjarta- og æðasjúkdómar samanborið við meltingarfæraeinkenni eða kannski þvagfæraeinkenni sem eru oftar óeðlileg í forstigshópum?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Í fyrsta lagi gæti ég bara hlustað á Dr. Goldstein tala um þetta í nokkra klukkutíma, og það væri besti tíminn sem ég hef nokkurn tíma eytt. Mín reynsla er auðvitað sú að við höfum ekki aðgang að þeim ótrúlegu úrræðum sem hann þróaði hjá NIH og stór hluti af því sem ég hef verið að reyna að gera er að skoða klíníska hópa og skoða mælikvarða til að sjá hvernig þær geta upplýst umönnun sjúklinga okkar.

Gagnasafnið sem við notuðum var PPMI, Parkinson's Progressions Markers Initiative, sem eins og við vitum er nokkuð rík uppspretta gagna um sjúklinga, um einstaklinga með forstig Parkinsonsveiki. Auðvitað hafa einnig verið til önnur gagnasöfn áður, aðrir hópar áður.

Ég held að ég ætti að byrja á því að segja að ein besta greinin um þetta snemma á ferlinum var frá árinu 2013 eftir prófessor Ron Postuma, þar sem hann lýsti einkennum sjálfvirkrar kerfisins, einkennum sjálfvirkrar kerfisins [00:06:00] og klínískum mælingum við sjúkrarúm, svo sem réttstöðuþrýstingslækkun hjá hópi um það bil 9 sjúklinga og góðum samanburðarhópi.

Og hann benti á að það væri að minnsta kosti eitt einkenni fyrir hvert sjálfvirkt undirsvið. Svo ef þú ert að tala um hjarta- og æðakerfi, meltingarfæri, kynfæri, þvagfæri, kynlíf, og svo framvegis, þá lýsti hann að minnsta kosti einu einkenni fyrir hvert undirsvið hjá stórum hluta þessara sjúklinga með forstig Parkinsonsveiki og einnig í PPMI. Það verður erfitt vegna þess að hversu mikið viltu flysja laukinn, ekki satt?

Svo ef þú vilt að þetta sé mjög næmt og þú vilt íhuga eina spurningu, þá var kvarðinn sem notaður var SCOPA-AUT, sem er staðfestur kvarði frá MDS, og hann hefur verið notaður í nokkur ár. Og hver undirkafli, hver sjálfvirkur undirkafli hefur margar spurningar. Ef þú tekur jákvætt svar við einni af þessum spurningum í hverju undirsviði, þá er ótrúlegt hversu margir af þessum [00:07:00] sjúklingum sem eru taldir vera forstig sjúkdómsins og forstig er skilgreint sem upphaf hreyfieiginleika, auðvitað. Næstum allir munu hafa að minnsta kosti eina spurningu sem þeir svara játandi við.

Eins og Dr. Goldstein sagði, þá komumst við að því að mest áhrif höfðu mest áhrif, að minnsta kosti miðað við þá niðurstöðu sem við vorum að rannsaka, sem er væg vitræn skerðing, einkennabyrði vegna sjálfvirkra hjarta- og æðasjúkdóma, með frekar hátt áhættuhlutfall upp á 5.21. En já, það voru líka fleiri.

Dr. Michele Matarazzo: Þannig að þú heldur að hjarta- og æðakerfisvísar séu þeir öflugustu núna eða heldurðu að við séum að vanmeta önnur svið eins og meltingarfærasjúkdóma eða, segjum, sýndarhreyfitruflanir, það er eitthvað sem við tölum næstum ekki um.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Ég held að það sé eitthvað til í því. Ég tel að truflun á sjálfvirkri virkni hjarta- og æðakerfisins hafi án efa leitt til þróunar á öflugum lífmerkjum. Og ég held að því meira sem við vitum, því meira vitum við en minna vitum við. Svo það myndi ekki koma mér á óvart ef betri lífmerki væru þróuð á öðrum sviðum og við finnum þau.

Það er líka vitað [00:08:00], að rannsóknin sem ég er að hugsa um er rannsókn á áhættu Parkinsonsveiki frá NIH, en það hafa líka verið aðrir hópar. Jafnvel þótt við hættum að tala um forstig Parkinsonsveiki og skoðum nýlega grein sem birt var við UCL í London um hreina sjálfvirka bilun, þá segja allir þessir hópar svipaða sögu.

Svo ef þú einbeitir þér að sjálfvirkri byrði hjarta- og æðakerfisins, já, þá finnur þú tengsl við hugræna virkni. Þú munt finna tengsl við fenóbreytingu, jafnvel lifun, en hægðatregða, notkun kynfæra, þvagleggja og svo framvegis hefur verið tengd fenóbreytingu í MSA, til dæmis, í stað PD DLB, ekki satt?

Ég held að ef við skoðum þetta betur, munum við finna sterkari fylgni ekki aðeins við þróun fenóbreytinga, heldur fenóbreytingu við tiltekna sjúkdómsgerð.

Dr. Michele Matarazzo: Og Alison, ég vil að þú komir með þitt sjónarhorn hér, sérstaklega í ljósi vinnu þinnar við forstigsvitglöp með Lewy-líkömum og fyrstu hugrænum svipgerðum. Hvernig bera sig sjálfvirk einkenni saman hvað varðar næmi og [00:09:00] sértækni við önnur forstigsmerki, svo sem REM-svefnhegðunarröskun, hugrænar sveiflur í taugasálfræðilegum einkennum?

Dr. Alison Yarnall: Ég velti því fyrir mér hvort ég geti bara farið aðeins til baka og rifjað upp það sem Abhi var að ræða rétt í þessu og talað um reynslu okkar af forstigsvitglöpum með Lewy-líkömum. Þegar við skoðum væga vitræna skerðingu með Lewy-líkömum, þá höfum við hópa hér í Newcastle sem eru mjög með mikla svipgerð og fylgdumst eftir í nokkur ár og bárum það saman við væga vitræna skerðingu með Alzheimerssjúkdóm og við samanburðarhópa.

Við höfum auðvitað komist að því, af okkar reynslu, að algengt var að greint væri frá einkennum sjálfvirkra taugakerfisins, og það var algengara samanborið við eðlilega öldrun, en í raun var það ekki algengara samanborið við þá sem voru með MCI með Alzheimer-líkan sjúkdóm. Og aftur, eins og Abhi segir, þá erum við að selja sömu söguna.

Við komumst að því að algengt var að tilkynnt væri um einkenni frá maga og öndunarfærum, en einkenni frá hjarta- og æðakerfi voru alvarlegri.

Til að fara yfir það sem þú spurðir mig sérstaklega um, hvernig berum við saman ónæma og [00:10:00] sértækni? Mörg þessara einkenna eru mjög næm, svo þau eru algeng. Við sjáum þau í meira en helmingi tilfella af forstigi DLB, sérstaklega hægðatregðu eða réttstöðuþrýstingslækkun, en það hefur mun lægri sértækni samanborið við aðra kjarnaþætti sem við sjáum. Þannig að tilvist REM svefnröskunar eða óeðlilegrar myndgreiningar á dópamínflutningspróteinum.

Og aftur, ég myndi mjög gjarnan vilja vísa aftur til rannsóknarinnar sem Abhi talaði um, sem setti virkilega tóninn fyrir Parkinsonsveiki, skoðaði IBD og fylgdi þeim hópi eftir í nokkur ár, sem hefur sannarlega komið okkur vel. Ég held að það hafi líka verið birt nýlegri rannsókn frá hópi í Bologna sem var birt í taugalækningum á síðasta ári.

Og þeir skoðuðu hver áhættuhlutföllin voru fyrir umbreytingu, fenóumbreytingu. Og aftur komu sömu einkennin fram. Svo taugafræðilegur réttstöðulágþrýstingur, dauf konungleg svörun, mikilvægir áhættuþættir til að spá fyrir um fenóumbreytingu.

Dr. Michele Matarazzo: Og nú þegar við tölum um [00:11:00] mismunandi einkenni í sumum af verkum þínum, þar á meðal rannsóknum á snemmbærum óhreyfieinkennum og framvindumynstrum, birtist sjálfvirk truflun samhliða hugrænum tauga- og sálfræðilegum einkennum frekar en einangruð. Telur þú að sjálfvirk truflun sé nú vanmetin í núverandi ramma?

Fyrst og fremst, samanborið við vitglöp þar sem við erum að skoða ríkjandi ferla sem eru ekki hreyfitengdir. Heldurðu að við hugsum ekki eins mikið um sjálfvirka truflun? Einnig ef þú vilt tjá þig, Alison, um ramma eins og MDS rannsóknarviðmiðin fyrir forstig Parkinsonsveiki.

Og þannig innihalda þau nú þegar sjálfvirka truflunina. En heldurðu að þessi viðmið hafi náð að fullu yfir það litróf sem við sjáum nú og vitum meira og meira, sérstaklega þegar litið er til mismunandi gerða og mismunandi svipgerða Lewy-líkamssjúkdóma.

Dr. Alison Yarnall: Já, ég held að landslagið sé að breytast og ég held að við séum bara að átta okkur meira og meira á því. Og ég held að ef við kafa dýpra, þá munum við sjá þetta og við sjáum þetta oft. Ég held [00:12:00] hins vegar að mörg þessara einkenna eru einnig algeng hjá eldri fullorðnum og algeng eftir því sem við eldumst.

Og þess vegna er þessi skörun milli öldrunar einnig og milli Lewy líkamssjúkdóms.

Dr. Michele Matarazzo: Allt í lagi, nú skulum við fara yfir í greiningar. David, ég kem aftur til þín. Auðvitað er öllum frjálst að taka þátt. Hvaða nýjar aðferðir til að meta sjálfvirka starfsemi eru þá efnilegastar til að greina forstig sjúkdóms?

Dr. David Goldstein: Ég tel mikilvægt að greina á milli klínískra og hlutlægra rannsóknarstofumarkera. Þetta er afar mikilvægt. Þegar kemur til dæmis að réttstöðuþrýstingslækkun, sem ég tel vera vanmetna, þá er það vegna þess að taugalæknar hugsa ekki um það nema sjúklingurinn hafi einkenni.

Það er mjög óvenjulegt að láta mæla réttstöðu lífsmörk reglulega á taugalækningastöð. Svo auðvitað vanmetur maður tíðni réttstöðulágs [00:13:00] ef maður treystir á einkenni. Ég er mikill aðdáandi lífmerkja og það eru lífeðlisfræðilegir, taugaefnafræðilegir, taugamyndgreiningar- og örtaugamyndgreiningar-lífmerki og þau skarast öll í eins konar Venn-línuriti.

Þegar kemur að lífeðlisfræðilegu efni hugsa ég sérstaklega um vísbendingar um kafviðbrögð og samúðartaugastarfsemi. Þegar kemur að taugaefnafræði hugsa ég um magn katekólamína og umbrotsefna þeirra í mænuvökva. Ég er ekki viss um að það sé of mikið að tala um þegar kemur að plasmamagni, segjum bara, katekólamína og umbrotsefna þeirra við þessar aðstæður, nema ef um er að ræða hreina sjálfvirka bilun. Þegar kemur að taugamyndgreiningu höfum við þegar talað um PET-skönnun og í hinum raunverulega heimi er til MIBG SPECT-skönnun, þess konar hlutir, sem skoða hjartað. Og þegar kemur að ör-taugamyndgreiningu eru til húðsýni. Auk [00:14:00] taugaefnafræðinnar um katekólamína er auðvitað til sáning synúkleíns, sem að minnsta kosti í okkar rannsókn var spádómsríkt í langtímarannsókn.

Það er líka verðmætt. Eins og ég sé það, þá eru til mismunandi svið lífmerkja, og ég vona að í framtíðinni verði skipt frá eingöngu klínískum athugunum því ég tel þær svo ónæmar og ósértækar. Og í staðinn verður meiri áhersla lögð á þessi mismunandi svið lífmerkja.

Dr. Michele Matarazzo: Allt í lagi, áður en ég fer að Abhi, þá veit ég að þú vilt bæta einhverju við, en leyfið mér að fara aðeins lengra og tala um lífmerki. Teljið þið að við ættum að nota fleiri af þessum lífmerkjum reglulega í klínískri starfsemi og ef þið þyrftuð að nefna eitt eða tvö sem munu verða, eða munu hafa mikil áhrif á framtíð klínískrar starfsemi okkar, segjum eftir 5-10 ár, hvað myndirðu velja?

Dr. David Goldstein: Ég myndi nota eins konar reikniritaaðferð [00:15:00]. Þú byrjar á hlutum sem eru fljótlegir, ódýrir, öruggir en nægilega næmir. Og ég held að frá því sjónarhorni hafið þið greiningu á breytileika hjartsláttartíðni, sérstaklega í tíðnisviðinu.

Ég held að það sé það sem við fundum að væri spárlegt. En það er málamiðlun því það eru bara margar falskar jákvæðar og falskar neikvæðar niðurstöður og þess háttar. Eftir það held ég að ég myndi færa mig yfir í eitthvað sem tengist synuclein.

Og ég held að þið vitið hvað ég er að tala um. Og eftir það held ég að ég myndi fara í PET-skönnun, flúoródópa PET-skönnun á heilanum. Og ef það er hægt að gera flúoródópa PET-skönnun á hjartanu. Þá förum við frá ódýru, einföldu, hraðvirku og öruggu yfir í hver gerir það?

Dr. Michele Matarazzo: Já. Allt í lagi. Mér líkar hugmyndin um reiknirit. Það er mjög góð hugmynd. Hvað finnst þér um Abhi og hvað vildir þú bæta við umræðuna um lífmerki.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Svo eitthvað sem tengist því sem Dr. Goldstein sagði, eins og ég hugsa um þetta, þá held ég [00:16:00] að það sé afar mikilvægt fyrir okkur að hafa mjög sértæka og flókna lífmerki til að skilja sjúkdómsvaldandi þætti. Ekki bara sjúkdómsvaldandi þætti, heldur líka lífeðlisfræði hvernig allt þetta virkar.

Á sama tíma tel ég að það sé töluvert tilefni til að vanmeta ekki ávinninginn af því að vera við sjúkrarúm og það sem við getum gert við sjúkrarúm. Ég er alveg sammála því að jafnvel réttstöðuþrýstingur, til dæmis, þessi rannsókn var gerð við Háskólann í Cincinnati fyrir nokkrum árum. Og við skoðuðum sjúklinga sem höfðu hlutlægar mælingar á réttstöðuþrýstingslækkun við sjúkrarúm.

Og svo spurðum við þá um einkenni réttstöðuþrýstingsfalls. Og um 30% fólks höfðu ekki hugmynd um að blóðþrýstingur þeirra væri réttstöðulegur. Mikilvægt er að hafa í huga að jafnvel þótt þeir hafi ekki hugmynd um það, jafnvel þótt þeir væru einkennalausir, þá var hættan á verri ADL og föllum samt mikil, ekki satt? Svo þótt sjúklingurinn geri sér ekki grein fyrir því þýðir það ekki að það hafi ekki áhrif. Á sama tíma, að minnsta kosti á minni stofu, reyni ég eins mikið og mögulegt er að hafa mjög lágan þröskuld til að fá réttstöðuþrýstingsfall.[00:17:00] 

Þrátt fyrir tiltölulega lága næmi einkenna tel ég samt mjög mikilvægt að fanga þau strax við sjúkrarúm. Margar af þeim upplýsingum sem við höfum um áhrif réttstöðubundinnar einkennabyrði og áhrif hennar á önnur svið Parkinsonsveiki í rannsóknum og í hópum sem fylgt er eftir klínískum rannsóknum eru byggðar á slíkum kvarða eins og SCOPA og öðrum. Og ekki bara forstigi, heldur held ég að í gegnum sjúkdómsferlið sé verið að tala um sjúklinga með óskerta vitræna Parkinsonsveiki, staðfestan Parkinsonsveiki og jafnvel sjúklinga með langt gengið DLB.

Þannig að það fylgir öllu sjúkdómsferlinu og ekki bara í forstigi Parkinsons og hefur hugsanlega meðferðarleg áhrif. Eitt síðasta sem ég vil bæta við, ég held að möguleikinn á að framkvæma þessa kvarða og þetta mat við sjúkrarúm gefi okkur möguleika á að safna upplýsingum úr stórum úrtökum sem hjálpar okkur að taka tillit til sumra af þeim fjölbreytileika sem við sjáum í sjúkdómnum.

Sama hversu mikið við reynum að gera þessa hópa eins sértæka og mögulegt er, þá er samt töluverð [00:18:00] fjölbreytni. Þannig að með því að hafa rannsóknir við hliðina á sjúklingum getum við aukið úrtaksstærðina. Og það gerir það einnig alhæfara fyrir klínískar rannsóknir og það sem við vitum um klínískar rannsóknir.

Þannig að ég tel að báðar þessar aðferðir við að meta sjálfvirka truflun þurfi að virka samhliða. Þær eru auðvitað samverkandi.

Dr. Michele Matarazzo: Leyfið mér nú að spyrja ykkur þrjú, hvað ykkur finnst um mjög dýra og dýra rannsóknarlífmerki og svo að gera eitthvað við sjúkrabeð sem er auðveldara aðgengilegt. En við skulum fara skrefinu lengra og ræða um stöðugt eftirlit. Eitthvað sem við getum fengið beint frá sjúklingnum frá fjarlægð. Hvert heldurðu að þessi tegund tækja gegni fyrir framtíðina, ekki bara greiningu heldur einnig skilning á því hvað gerist hjá þessum sjúklingum, hvort sem þeir eru ekki hjá okkur á sjúkrahúsinu eða í rannsóknarstofunni, Alison.

Dr. Alison Yarnall: Já, ég er mikill aðdáandi þessa og ég held að þetta sé stefnan sem heimurinn er að þróast í. Hér í Bretlandi höfum við tíu ára áætlun fyrir breska heilbrigðiskerfið okkar (NHS), þar sem ein af þremur meginstoðum [00:19:00] er að færa sig frá sjúkrahúsi yfir í samfélag, frá veikindum yfir í forvarnir, yfir í heimahjúkrun. Og ég held að þetta sé stefnan sem við ætlum að nota fyrir allar þessar mælingar sem við erum að tala um, sem og fjölmargar aðrar mælingar á sjálfsvitund, svefn, þreytu, hreyfigetu, göngulag, jafnvel hugræna getu. Að mæla þetta í eigin umhverfi yfir sjö daga tímabil þýðir að við höfum ekki skyndimynd sem nær ekki þeim sveiflum sem fylgja Parkinsonsveiki og vitglöpum með Lewy-líkamssjúkdómi. Og ég held að þetta sé þangað sem við erum að fara og hvert við erum að stefna.

Og það gæti hugsanlega dregið úr álagi á tíma lækna. Ef við höfum líka rauntímaupplýsingar um sjúklinga gætum við gert breytingar fjarlægt til að koma í veg fyrir að fólk þurfi að koma á læknastofur. Það gerir einnig kleift að taka þátt. Þannig að eldri, brothættari sjúklingar, fólk á landsbyggðinni, myndi gera þeim kleift að fá svipaða umönnun og þeir sem búa nálægt stórum háskólamiðstöðvum [00:20:00], bæði í klínísku og rannsóknarumhverfi.

Og ég held að þetta sé leiðin sem við erum að fara, og líklega ekki að horfa á eitt, svo ekki einhliða nálgun heldur að taka saman reikniritið sem Davíð ræddi. Svo líklega fjöldi mælinga, réttstöðuþrýstingur, breytileiki hjartsláttartíðni, o.s.frv. Og kannski stig og að geta greint á milli þeirra sem ná hraðari framförum, hægari og þeirra sem þurfa íhlutun. Ég held að þetta sé leiðin áfram.

Dr. Michele Matarazzo: Frábært. Næsta spurning snerist í raun um notkun þessara tækja til áhættumats og hvort sjálfvirk vanstarfsemi gæti hjálpað okkur að bera kennsl á einstaklinga í meiri hættu á sjálfsofnæmisviðbrögðum innan hópa sem eru þegar í hættu á Parkinsonsveiki eða einnig vitglöpum með Lewy-líkömum.

Viltu bæta einhverju við þetta? Kannski Davíð.

Dr. David Goldstein: Ég vísa til rannsóknarinnar á áhættuþáttum Parkinsons því hún er ein af fáum langtímarannsóknum á fólki með marga áhættuþætti til að sjá hvaða spágildi það hefur að [00:21:00] bæta við mismunandi gerðum lífmerkja. Ég held að það sé lykilþáttur í rannsókninni á áhættuþáttum Parkinsons sem gerði hana nánast einstaka.

Spáin, eingöngu byggð á áhættuþáttum, fjölskyldusögu, draumatengdri hegðun, lyktartruflunum, óþoli fyrir réttstöðu, þess háttar. Þetta er mjög sterkt. Sérstaklega í samsetningu. Auka verulega spár um afleiðingar hvað varðar fenóbreytingu í framtíðinni. En þegar þú bætir við lífmerkjum, þá snýst þetta í raun ekki lengur um áhættu. Þú ert með sjúkdóminn. Það er spurning um tíma. Og ég held að það hafi verið helsta lærdómurinn úr áhætturannsókninni á Parkinsonssjúkdómi. Þessir lífmerki munu breyta hlutfallslegri áhættu, ég veit ekki, fimmfaldri upp í hundrað prósent, það er í grundvallaratriðum það. Ég held að framtíðin felist í því að bæta sérstaklega hjarta- [00:22:00] lífmerkjum við áhættuþættina sem við höfum þegar rætt um. Ég vildi nefna aftur, bara að skoða hugmyndina um að gera fjar- eða neteftirlit.

Ég er sammála, þetta er mjög öflugt. Mjög öflugt. Og ég myndi bæta við mælingum á stöðugum blóðþrýstingi eða tíðum blóðþrýstingsmælingum, göngublóðþrýstingseftirliti, þess háttar. Því margir sjúklingar hafa ekki réttstöðueinkenni, en þeir hafa lágþrýsting eftir máltíð sem þú getur greint.

Ég held að það sé mjög mikilvægt að komast að því hjá sjúklingum hvenær réttstöðulágþrýstingur þeirra versnar á daginn. Því oft er hann verri á morgnana, og ef hann versnar á morgnana, þá er ekki hægt að meðhöndla viðkomandi með æðasamdráttarlyfjum allan sólarhringinn.

Ég held að það sé framtíðin að hafa þetta eftirlit sem hægt er að meta úr fjarlægð.

Dr. Michele Matarazzo: Allt í lagi, ég sé að við höfum þrjá mikla aðdáendur lífmerkja hér, sem er fínt. Og ég held líka að síðasta skilaboðin um hversu nothæfar þessar upplýsingar eru fyrir raunverulega [00:23:00] sjúklinga eins og þú, þar sem þú nefndir Davíð varðandi blóðþrýsting, það er eitthvað sem við ættum virkilega að hafa í huga.

Eftir að hafa rætt þetta, langar mig að tala aðeins um sjúkdómsvaldandi þætti. Abhi, ef þú gætir tjáð þig um þetta, hvað getur truflun á sjálfvirkri taugakerfinu í forstigi sjúkdómsins kennt okkur um undirliggjandi sjúkdómsvaldandi þætti Lewy-líkamssjúkdóma?

Auðvitað getið þið talað um hvað sem ykkur sýnist. En við höfum nú þegar verið að minnast á þessa umræðu um líkamann fyrst, heilann fyrst. Hvað finnst ykkur um þetta?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Svo lengi sem ég hef leyfi til að gera villtar vangaveltur, get ég velt því fyrir mér út frá því sem við vitum. En bara ein stutt athugasemd við það sem Dr. Yarnall sagði áðan. Ég gat ekki annað en fundið fyrir 2% öfund þegar hún minntist á að breska heilbrigðiskerfið (NHS) hefði 10 ára áætlun um að fella þetta inn, því ég get sagt ykkur að við höfum nú rannsóknarverkefni um notkun göngublóðþrýstingsmæla á stöðinni okkar. Og nýlega misstu tveir sjúklingar okkar blóðþrýstingsmælana sína og það kostaði 6,000 dollara. Og ég er [00:24:00] enn að vona að það komi úr rannsóknarfjárveitingu okkar. Svo við erum að reyna að gera það af öllum þeim ástæðum sem ég nefndi. En það verður að koma úr styrkjum en ekki úr ríkissjóði.

Eftir að hafa látið þetta flakka, og þá að spurningu þinni, þá tel ég að það séu nokkrar rökstuddar vísbendingar, ef ekki í forstigi sjúkdóms, þá örugglega í snemmbúnum Parkinsonssjúkdómi og snemmbúnum djúpum blóðþurrðarsjúkdómi, um hvað gæti verið undirliggjandi sjúkdómsvaldandi þættirnir.

Nokkur þessara mála fjalla fyrst og fremst um truflun á sjálfvirkri virkni hjarta- og æðakerfisins og hugræna virkni. Það sem ég tel að sé minnst á er sjálfstjórnun heilans og skerðing á henni. Ég veit að Dr. Rymans birti nýlega grein um þetta í tímaritinu Movement Disorders, en það var mjög góð kerfisbundin yfirlitsgreining og safngreining þar sem sýndu fram á bein fylgni, reyndar orsakasamhengi vegna þess að það var líka skammtaháð, milli sveiflna í útlægum blóðþrýstingi og blóðflæðis til heila hjá þeim sem voru með taugakvilla í réttstöðuþrýstingslækkun. Svo í raun, ef þú ert með sveiflur í blóðþrýstingi [00:25:00], geturðu fengið sveiflur í blóðflæði til heila, sem myndi útskýra sum af þessum hugrænu einkennum sem við sjáum.

Í rannsóknarröð sem við birtum nýlega í MDCP sáum við að hjá fjórum sjúklingum lækkaði blóðþrýstingur innan klukkustundar áður en umönnunaraðili sjúklingsins tilkynnti um vitsmunasveiflur. Þetta er því einn hluti af þessu. Auðvitað hefur locus coeruleus verið mjög heitt umræðuefni í nokkuð langan tíma og ég held að það sé að verða sífellt meira áberandi að undanförnu.

Með losun noradrenalíns er hægt að hafa áhrif ekki aðeins á sjálfvirka starfsemi líkamans, heldur einnig á athygli. Þetta á reyndar ekki við um Lewy-líkamssjúkdóma, en það á örugglega við um kólínvirka kerfið í Lewy-líkamssjúkdómum, sem ég veit að Dr. Yarnall hefur birt um tap á kólínvirkri drifkrafti. Spurningin um útfellingu alfa-sýnúkleíns, hvort sem það er miðlægt eða útlægt, er alltaf til umræðu og ég er ekki sannfærður um að tengslin hafi verið rannsökuð til hlítar. Og ég held að það þurfi örugglega að gera það. Og svo auðvitað sympatísk taugaskemmd, ekki satt? Sem Dr. [00:26:00] Goldstein fjallaði um snemma.

Þetta er því ekki tæmandi listi. Það er mögulegt að sum þessara, eða öll þessi, tengist sjúkdómsfræðinni. Það er mjög líklegt að samsetning þessara þátta sé mismunandi eftir sjúkdómstegund og sjúklingategund. Ég tel því að allt þetta þurfi að skilja ef við þurfum að ræða um meðferð sem virkar fyrir þann einstaka sjúkling.

Dr. Michele Matarazzo: Allt í lagi. Jæja, Alison og David, Abhi vitnaði í ykkur í svari hans. Ef þið viljið bæta einhverju við þetta.

Dr. David Goldstein: Jæja, það eru tvær grundvallarspurningar sem aldrei hafa verið raunverulega svaraðar þegar kemur að sjúkdómsfræði. Sú fyrri er hvað veldur katekólamínskortinum? Skorturinn á pútamen dópamíni er gríðarlegur, um 98%. Engin önnur taugaboðefni, það eru auðvitað önnur boðefni sem koma við sögu, en ekkert eins og 98%. Hvað veldur því?

Það eru fjölbreytt viðbrögð sem eiga sér stað í dópamínendum. Hverjir þeirra eru bilaðir? Niðurstaðan [00:27:00] er þessi skortsáhrif. Önnur spurningin er, hvað tengir katekólamínskortinn við Lewy-líkama, eða með nútímalegri orðum við alfa-samnúkleínsjúkdóm?

Hvers vegna er það? Tretiakoff lýsti þessu fyrir meira en öld síðan. Þessi tengsl milli Lewy-líkamanna, sem hann fann upp sem skilgreiningu, og litarefnisskorts í nígral, sem nú væri dópamínskortur, taugaefnafræðilegt vandamál.

Hver er grundvöllurinn fyrir þessari lengd? Þetta eru tvær spurningar. Ég hef svar. En nú snýst þetta allt um hugmynd. Þetta snýst ekki um skýr gögn. Ef það væru skýr gögn, þá fengi ég verðlaun alls staðar. Þetta er bara hugmynd.

Hugmyndin er sú að það sem veldur katekólamínaskortinum sé aðallega vanhæfni til að geyma katekólamín í blöðrum, [00:28:00] blöðrugeymslugalli. Þetta gerist, held ég, snemma áður en taugaskemmdir eiga sér stað. Ég kalla þetta veikt, en ekki dautt fyrirbæri.

Og hvað tengir þennan skort við alfa-sýnúklein?

Ég held að það sé úr afurðum umbrots katekólamína sem kallast aldehýð, katekólaldehýð. Aldehýðið í dópamíni kallast DOPAL. Þegar það oxast sjálfkrafa veldur það mjög öflugri fjölliðun á formum af próteininu og safnar saman alfa-sýnúkleíni. Ég held að það sé tengslin.

Lewy-líkamssjúkdómar eru ekki nákvæmlega samnúkleínópatíur. Þetta eru sjúkdómar þar sem alfa-sýnúkleín mætir katekólamín umbrotsefnum, eins og DOPAL. Og það eru margar forklínískar sannanir og svo framvegis. DOPAL safnast fyrir í putamen eftir dauða samanborið við dópamín í Parkinsonsveiki.

En til að [00:29:00] sannfæra efasemdarmann í raun og veru, þyrfti að gera rannsókn þar sem þú truflar þetta samband og sýnir síðan fram á að þegar þú gerir það, þá færðu ekki sjúkdóminn. Og það hefur ekki gerst.

Dr. Michele Matarazzo: Einnig er spurningin, hvers vegna gerðist þetta í fyrsta lagi?

Dr. David Goldstein: DOPAL er framleitt allan tímann. Dópamín er framleitt allan tímann. Þess vegna er það talið vera sjálfseitur. Það er ekki umhverfisáhrif. Það er ekki erfðafræðilegt. Þetta er hluti af lífinu. Það gerist allan tímann.

Hjá sumum, ef þú getur ekki afeitrað þetta aldehýð, vegna þess að við skulum bara segja að þú sért með aldehýð dehýdrógenasa vandamál sem þú ert fæddur með, eða þú ert útsettur fyrir skordýraeitri sem mun hamla virkni aldehýð dehýdrógenasa, þá er það það sem þýðir áframhaldandi áskorun á jafnvægi í sjúkdómsferli.

Þetta er allt fræðilegt, en þetta er það sem ég held um sjúkdómsfræðina.

Dr. Michele Matarazzo: [00:30:00] Frábært. Alison, áður en við tölum um meðferðarleg áhrif, viltu bæta einhverju við um sjúkdómsvaldandi eða...

Dr. Alison Yarnall: Já, ég naut þessara umræðna og að heyra allt um þetta.

Ég held að þetta bendi allt bara til þess að Parkinsonsveiki, Lewy-líkamasjúkdómar, millibilssjúkdómur (DLB) og þau eru öll mjög ólík og það er kannski þessi hlutfallslegi skortur á mismunandi taugaboðefnum sem stuðlar að því.

Og ég held að með næstu spurningu sé bent á meðferðarleg áhrif þessa. Svo kannski í framtíðinni, í þessum fullkomna rósrauðum heimi þar sem við höfum þessa lífmerki, gætirðu þegar sjúklingur kom á læknastofuna sagt til um hvort hann skorti ýmis taugaboðefni, hvaða sjálfvirk einkenni hann hafði sem gætu haft áhrif á meðferðir hans og meðferðarmöguleika. Að auki held ég að hvaða eiginleikar sjálfvirkra taugaboðefna geti sagt okkur um forstigssjúkdóma. Það geti líka gefið okkur hugmynd um áhættu og áhættuskiptingu. Og það getur stutt þá sem þú mælir með í klíníska rannsókn.

Og [00:31:00] hugsanlega verður endanleg klíníska rannsókn eitthvað sem kemur í veg fyrir að einstaklingur breytist úr forstigi sjúkdóms í greinilegan DLB, PD. Hugsanlega með því að ákvarða þessi klínísku og lífmerkjaeinkenni sjálfvirkra sjúkdóma gæti það hjálpað okkur að ákveða hver fer í hvaða klínísku rannsókn.

Dr. Michele Matarazzo: Allt í lagi, svo að nota merki um sjálfvirka truflun til að auðga klínískar rannsóknir og hjálpa okkur að stefna að þessu fræga og mjög, mjög mikið notaða hugtaki um nákvæmnislæknisfræði, að finna rétta meðferð fyrir rétta sjúklinginn.

Dr. Alison Yarnall: Rétt. Já.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Má ég bæta einu við?

Dr. Michele Matarazzo: Auðvitað, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Já, ég tel að það sé alveg rétta leiðin að auðga klínískar rannsóknir, en ég myndi líka segja að nú þegar við vitum að snemmbær sjálfvirk vanstarfsemi tengist hraðari tíma til fenóbreytingar, meiri sjúkdómstíðni, minni lifun og kannski meiri vitrænni áhættu. Jafnvel þótt við séum ekki [00:32:00] að nota sjálfvirka byrði sem útkomu, þá erum við ekki að nota sjálfvirka byrði til að auðga klínískar rannsóknir. Ég tel að það sé afar mikilvægt að lagskipta úrtakinu í klínískum rannsóknum vegna þess að það sem við teljum vera staðlaðar upplýsingar hvað varðar hraða framvindu og þess háttar er mjög mismunandi fyrir þá sem eru með sjálfvirka vanstarfsemi.

Og þetta er skammta- og svörunartengsl. Til dæmis, í hreinni sjálfvirkri bilun, var 10 ára athugunarhópurinn sem birtur var af UCL fyrr á þessu ári, 281 sjúklingur. Þetta er því ekki lítill hópur. Alvarleiki réttstöðuþrýstingsfalls var einn af áhættuþáttunum fyrir dánartíðni, lifun og hraða framgangs sjúkdómsins.

Það er því mikilvægt að taka tillit til þessara þátta til að skilja hvað telst eðlileg eða viðmiðunargildi hjá meðalsjúklingi sem hefur verið ráðinn í einhverja af þessum rannsóknum. Ég held að það sé mikilvægt atriði að skilja.

Annars, til dæmis, þegar við skiljum sjúkdómsbreytingar, þá erum við oft að bera saman gröf og skoða tímann [00:33:00] til að fylla í eyðurnar, ekki satt? Og ef það er breytilegt vegna sjálfvirkrar byrðar, þá held ég að það þurfi að taka það með í reikninginn.

Dr. Michele Matarazzo: Að nota þá þekkingu sem við höfum um spágildi þessara markera og setja þá í greiningu á niðurstöðum klínískra rannsókna. Ég held að það væri eitthvað mjög áhugavert. Þakka þér kærlega fyrir. Við áttum mjög áhugavert og frábært samtal, svo ég vil virkilega þakka þér fyrir.

Áður en við ljúkum máli mínu langar mig að spyrja ykkur einnar síðustu spurningar, sömu spurningar fyrir ykkur þrjú. Og aftur, ég byrja á Davíð. Hvað finnst ykkur eða hvað sjáið þið sem forgangsverkefni rannsókna á þessu sviði næstu 5-10 árin?

Dr. David Goldstein: Að bera kennsl á forklíníska lífmerki.

Hugmyndin er sú að jafnvel þótt um sé að ræða forstig sjúkdómsins er þegar mikill skaði fyrir hendi. Ef þú færð vitræna skerðingu, ef þú færð Parkinsonsveiki án greiningar, þess háttar. Ég held að vonin fyrir framtíðina [00:34:00] sé að bera kennsl á sjúkdómsferlið áður en einstaklingurinn fær einkenni yfirhöfuð. Og þá er markmiðið ekki að lengja tímabilið með einkennum. Það er einmitt hið gagnstæða. Markmiðið er að seinka upphafi einkenna. Allir munu deyja.

En ef þú getur lengt heilsufarsaldur yfir tiltekið lífslíkur, þá væri það samfélagslegt markmið. 

Dr. Michele Matarazzo: Frábært. Þakka þér fyrir. Nú, Alison, hver er helsta rannsóknarforgangsverkefni þitt á þessu sviði næstu fimm til tíu árin?

Dr. Alison Yarnall: Ég tel að meðhöndlun þessara erfiðu einkenna í sjálfvirkum líkama sé mikilvæg. Það er tiltölulega lágt í núverandi gögnum eins og er, og það er oft veruleg skerðing á lífsgæðum. Þannig að það væri forgangsverkefni mitt í rannsóknum.

Dr. Michele Matarazzo: Frábært, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Ég tel að fyrir mig, næstu fimm til tíu árin, að viðeigandi skráning á sjálfvirka byrði sé nauðsynleg fyrir alla sjúklinga með samhliða sjúkdóm sem koma á stofu, hvort sem um er að ræða forstig, snemmbæran Parkinsonssjúkdóm eða seint þunglyndisbilun, svo framarlega sem hægt er að skrá þau og meðhöndla þessi einkenni á viðeigandi hátt, ekki bara vegna áhrifa þeirra heldur einnig, og þetta er bara ógnvekjandi mynd til að koma í veg fyrir tengd einkenni í framtíðinni. Ég held að það væri forgangsverkefni fyrir mig. Sérstaklega, ég tel að við höfum ekki næga hluti í vopnabúri okkar til að ráðast á vitsmunalega skerðingu.

Og ég held að sjálfvirka byrðin, sjálfvirk byrði hjarta- og æðakerfisins, sé eitt af þessum atriðum. Það er þarna fyrir framan okkur. Við þurfum að gera betur í að sýna fram á íhlutun sem leiðir í raun til bættrar vitsmunalegrar þróunar. Fyrir utan það sem við getum ályktað út frá samsvörunarrannsóknum, þá er það að mínu mati það stærsta.

Dr. Michele Matarazzo: Þetta hefur verið sannarlega áhugaverð umræða, svo ég vil nú þakka ykkur þremur. Þakka þér, David. Þakka þér, Abhi. Þakka þér, Alison, fyrir að vera með mér í dag.

Dr. Alison Yarnall: Takk fyrir að bjóða mig velkomna.

Dr. David Goldstein: Það er mér ánægja.

Dr. Michele Matarazzo: Og ég vil líka þakka þér auðvitað, Sephira Ryman, og vísindanefnd MDS [00:36:00] fyrir að móta þennan þátt. Til áminningar verður umræðan einnig birt sem bloggfærsla á vefsíðu MDS, undir stjórn og ritstjórn Sephira.

Og ef þér fannst þessi þáttur góður, ekki gleyma að gerast áskrifandi að MDS hlaðvarpinu. Og takk fyrir að hlusta.