ERNA: Nýrri taugalífeðlisfræðilegur lífmerki til að sjálfvirknivæða DBS forritun

Hún er taugalæknir við taugavísindadeild Florey við Háskólann í Melbourne í Ástralíu og doktorsnemi. Velkomin, Dr. Nagao. 

Dr. Kanae J. Nagao: Þakka þér fyrir að eiga mig. 

Dr. Mitra Afshari: Við erum mjög ánægð að fá þig og í dag viljum við ræða nýlega grein sem þú birtir sem heitir „Sjálfvirk örvun undirþalamus með framkallaðri taugavirkni, ERNA í Parkinsonsveiki“.

Og þetta birtist í apríl síðastliðnum í tímaritinu „Movement Disorder“, þar sem Wesley [00:01:00] Thevathasan, doktorsleiðbeinandi þinn, er yfirmaður rannsóknarinnar. Og Dr. Nagao, gætirðu byrjað á því að gefa aðeins upplýsingar um sjálfan þig og þá vinnu sem þú hefur unnið að nýlega?

Dr. Kanae J. Nagao: Ég er taugalæknir sem starfar núna í Melbourne í Ástralíu og er að vinna að doktorsnámi. Verkefni mitt snýst aðallega um að kanna hvernig við getum þýtt þennan mögulega nýja lífmerki, ERNA, eða framkallaða taugavirkni, og vonandi reynt að bæta DBS forritun og hugsanlega sem leiðslustaðsetningu.

Dr. Mitra Afshari: Þetta er frábært. Svo Dr. Nagao, það er mikið rætt í taugamótunarheiminum um beta-sveiflur. Það eru 13 til 30 hertz sveiflur. Þeir kalla það einnig staðbundnar sviðsspennur í beta-bandi, beta-afl. Og því er beta-afl taugalífeðlisfræðilegur merki um hæghreyfingar og undirliggjandi sjúkdómsvalda í Parkinsonsveiki.

[00:02:00] Og í raun er beta-afl grunnurinn að núverandi lokuðu DBS-kerfi okkar, sem er í boði í verslunum, þar sem við getum bæði skynjað í rauntíma hvenær truflun er til staðar og síðan örvað í rauntíma aðeins þegar sú truflun á sér stað. En auk þessarar rauntíma lokuðu örvunar, þá geta þessir taugalífeðlisfræðilegu markarar sem þú ert að rannsaka einnig hjálpað okkur með að hagræða DBS-ferlinu, eins og þú varst að vísa í, til að hjálpa forriturum að ákvarða hvar væri best að örva sjúklinga, þar sem það eru í raun margir möguleikar meðfram leiðslunni. Að minnsta kosti í Bandaríkjunum erum við bara að verða öruggari með að nota leiðslur með allt að 16 tengiliðum sem einnig hafa stefnu. Og eins og þú nefndir í greininni, þá er hefðbundin klínísk-miðuð forritun að mestu leyti vísindaleg. Væri þá ekki gott að hafa eitthvað aðeins hlutlægara?

Fyrsta spurning mín til þín, Dr. Nagao, áður en við köfum dýpra [00:03:00] ofan í handritið sem þú hefur gefið út er, geturðu sagt okkur aðeins meira um ERNA og hvaða kosti það gæti veitt samanborið við beta-kraft sem taugalífeðlisfræðilegan marker fyrir taugamótun í Parkinsonssjúkdómi?

Dr. Kanae J. Nagao: Jú. Þannig að ERNA er taugaboð með mikilli sveifluvídd sem er framkallað með því að örva ákveðin svæði heilans, eins og STN og GPi. Og það er sveiflukennd bylgjuform, svo það lítur út fyrir að vera sinuslaga, og ef þú notar örvunarbylgju og hættir að örva, þá minnkar það með tímanum. Og það eru nokkrir hópar sem skoða taugalíffræðilega ferla ERNA.

En skilningurinn er sá að það endurspegli kannski virkni netkerfa sem gætu átt þátt í Parkinsonsveiki og öðrum sjúkdómum eins og vöðvaspennu. Þannig að aðrir hópar sem nota tölvulíkön og rottulíkön hafa lagt til að það endurspegli kannski gagnkvæma virkni milli STN og [00:04:00] GPe.

Og aðrir hópar hafa komist að því að það er kannski frekar virkjun STN af heilaberki í gegnum ofurbeina leiðina. Og það hefur verið mikið efnilegt verk áður en þetta hefur sýnt að ERNA gæti verið frábær lífmerki fyrir forritun. Þannig að ERNA sveifluvídd virðist vera mest í baklæga STN.

Og þegar notaðar eru óstefnulegar leiðslur hafa rannsóknir sýnt fram á fylgni milli þess hvar ERNA-víddin er mest og hún samsvarar vel því hvar læknirinn hefur valið bestu forritunartengiliðina. Að auki var tengiliðurinn þar sem ERNA-víddin var mest einnig sá sami og hafði mestan klínískan ávinning fyrir sjúkling klínískt. En þetta voru ekki framsýnar rannsóknir í sjálfu sér. En við vitum að ERNA staðsetur sig á bakhliðarhlutanum og hefur jákvæða fylgni við beta-afl. Og ég geri ráð fyrir að þar sem það [00:05:00] gæti haft yfirburði umfram staðbundnar spennur er hversu stórt sveifluvíddin er. Þannig að það er nokkur hundruð míkróvolt, og það þýðir að merkis-til-hávaðahlutfallið er miklu betra.

Og jafnvel þótt það sé dregið úr því, til dæmis við svæfingu, vegna mikillar sveifluvíddar, er það aðeins sterkara gagnvart áhrifum þess, svo við getum samt skráð það nokkuð auðveldlega. Og það sem við komumst að er dreifing ERNA í rúmi yfir leiðslu, þannig að hlutfallsleg sveifluvídd þeirra við hverja rafskaut helst varðveitt við svæfingu.

Þetta er mjög gagnlegt. Og ég held að það jákvæða sé að hægt er að taka þetta upp hratt á meðan aðgerð stendur, sem er mjög mikilvægt þegar við viljum reyna að lágmarka áhrif á skurðaðgerðarvinnuflæðið.

Dr. Mitra Afshari: Algjörlega. Það sem ég heyri í stuttu máli er að örvun framkallar ERNA, og ERNA gæti verið sérstaklega viðeigandi í svefndeyfingaraðgerðum þar sem almenn svæfing er notuð, og þetta eru þær gerðir aðgerða sem sjúklingar kjósa frekar, ekki satt? Rökrétt. Og ég held að þú hafir vísað til þessa í útskýringu þinni, að árið 2022 birti hópurinn þinn vinnu þar sem þú skráðir bæði beta-sveiflur og ERNA í aðgerð, og þú skoðaðir hver af þessum þremur, beta á móti ERNA á móti líffærafræði, myndi best spá fyrir um snertingarnar sem að lokum yrðu valdar fyrir langvarandi örvun hjá 47 sjúklingum með STN DBS með Parkinsonsdeyfingu.

Og eins og þú nefndir, þessi rannsókn var afturskyggn. Og af þessum þremur kom í ljós að ERNA var með 80%, líffærafræði með 67% og beta með 50%. Það virðist því vera þessi fyrri niðurstaða sem knúði næstu skref þín og rannsóknina sem við erum að ræða í dag.

Dr. Kanae J. Nagao: Já, það er rétt. Og þó að sú rannsókn hafi verið í hópi stefnulausra leiðslna, og nú þegar [00:07:00] höfum við þessar ótrúlegu stefnulausu leiðslur sem hafa margar sjálfstæðar straumstýringar. Þannig að við höfum þennan möguleika á að skipta straumi með miklu meiri rúmfræðilegri upplausn. Og ég held að þetta sé þar sem ERNA gegnir hlutverki vegna mikillar sveifluvíddar þess, við getum hugsanlega veitt þessa rúmfræðilegu upplausn á því hvernig á að skipta straumi. Það væri miklu auðveldara en með staðbundnum sviðsmöguleikum þar sem þeir eru mjög litlir. Og því held ég að málið sé að við erum ekki að reyna að segja að ERNA sé betra eða muni koma í stað staðbundinna sviðsmöguleika. Við erum að reyna að skoða að bæta við tóli fyrir DBS forritun sem gæti hugsanlega verið gagnlegt á annan hátt, sérstaklega til að reyna að bæta skilvirkni þessa upphaflega DBS forritunartímabils, sem er í raun nokkuð erfitt fyrir sjúklinga.

Dr. Mitra Afshari: Algjörlega. Það hjálpar virkilega að setja hlutina í samhengi. Í þessari rannsókn sem við erum að ræða í dag, Dr. Nagao, var markmiðið fyrst að kanna hvort hægt væri að nota ERNA í aðgerð til að búa til forritunarstillingu [00:08:00] fyrir STN DBS, og síðan í öðru lagi að sjá hvernig sú stilling ber sig saman við hefðbundna klíníska forritun byggða á -- sem sérfræðingar gera á klínískum vettvangi og myndstýrðri forritun.

Og því ætla ég bara að draga saman það sem ég skil sem aðferðir rannsóknarinnar, og leiðrétta mig auðvitað ef ég hef rangt fyrir mér eða ef það er eitthvað sem ég missti af. Rannsóknin var framkvæmd á 12 sjúklingum með STN DBS PD. Þetta eru sjúklingar sem ráðnir voru á þremur miðstöðvum í Melbourne.

Allir sjúklingarnir fengu græðlinga af sama taugaskurðlækni. Aðgerðirnar voru framkvæmdar samkvæmt stöðluðu vinnuflæði með hefðbundinni skurðaðgerð með staðbundinni ramma og MER-leiðsögn. Sumar aðgerðir voru framkvæmdar undir svæfingu, aðrar voru framkvæmdar vakandi. Átta snertileiðslur frá Boston Scientific Cartesia voru notaðar þar sem tvö miðlagin eru skipt í sundur og kerfið starfar með mörgum [00:09:00] óháðum straumstýringum, það er MICC, sem gerir kleift að skipta straumnum sem þú varst að tala um.

Miðað var við dorsolateral STN og þegar kerfisbundið var greint hvort leiðslurnar væru vel staðsettar með því að skoða í raun hversu langt þær voru frá einstökum sætum blettum, voru þær vel staðsettar innan við einn komma tveir millimetrar frá áætluðum sætum blettum. Myndastýrð forritun var gerð með Guide XT, sem notar BrainLab, og skoðuðu forritunarniðurstöður frá þremur mismunandi forritunarlíkönum frá annarri hliðinni, þeim helmingi líkama sem var mest fyrir áhrifum, um fjórum til sex mánuðum eftir DBS ígræðslu.

Er þetta allt rétt?

Dr. Kanae J. Nagao: Já, það er allt rétt. Og ég held að lykilatriðið sé að þessir sjúklingar voru, eins og þú sagðir, vel staðsettir. Þannig að ekki bara líffærafræðilega, heldur þegar við skoðuðum útkomu þeirra fjórum mánuðum eftir aðgerð, þá var skor þeirra án lyfjameðferðar og örvunar [00:10:00] næstum því það sama og skor þeirra fyrir lyfjameðferð. Þannig að þeim hafði gengið vel.

Það er því eitthvað sem þarf að hafa í huga

Dr. Mitra Afshari: Þetta er góður punktur. Ég veit hverjar niðurstöðurnar eru varðandi hreyfifræðilegar niðurstöður þegar borið er saman þrjá mismunandi hópana. En ég myndi gjarnan vilja heyra, og ég held að áhorfendur okkar myndu gjarnan vilja heyra niðurstöður rannsóknarinnar með þínum eigin orðum sem aðalrannsakanda.

Dr. Kanae J. Nagao: Jú. Það sem við gerðum var að þessir sjúklingar höfðu verið forritaðir samkvæmt hefðbundinni meðferð af lækninum. Við höfðum því bestu mögulegu meðferðaráætlun þeirra til að bera saman við, og eins og þú sagðir, höfðum GuideXT-framleidda eða GuideXT-stýrða áætlun til að bera saman við. En þetta fólk fór í bráðaskoðun fjórum til sex mánuðum eftir aðgerð.

Svo einn daginn voru þessi þrjú forrit borin saman, svo þetta var frekar erfið fjögurra til fimm tíma lota. Þeir fengu örvunarútskolun. Forritin voru síðan notuð í mótvægisröð [00:11:00] með útskolun á milli, til að lágmarka rugling vegna áhrifa röðunar. Og það sem við höfðum áhuga á var að bera saman DBS MDS-UPDRS III hálflíkamsstig þeirra fyrir hvert forrit samanborið við örvunarstig þeirra án slokknunar þann daginn, og svo skoðuðum við líka þá prósentubætur. Og mjög ánægjulegt var að við komumst að því að í fyrsta lagi stóðu öll þrjú forritin sig betur með örvun samanborið við örvun án slokknunar, sem er alltaf hughreystandi. En ERNA forritið á örvunarstigum var svipað og hjá lækni og myndgreiningu, og sú prósentubætur sem voru um sjötíu og sex prósent, voru sambærilegar við læknisforritið, sem var sextíu og níu prósent, og myndgreiningu, sem var áttatíu og tvö prósent.

Og við vildum líka taka tillit til þess hversu ólík viðbrögð þeirra við levódópa fyrir aðgerð voru því það er mikilvægt. Þess vegna reiknuðum við út hlutfall hreyfisvörunar, sem í grundvallaratriðum ber saman þá prósentu MDS-UPDRS [00:12:00] III framför við viðbrögð þeirra við levódópa fyrir aðgerð. Það þýðir að ef þeir höfðu hlutfall eitt eða hærra, þá jöfnuðu þeir í grundvallaratriðum viðbrögðin við levódópa eða fóru fram úr þeim, sem þýðir góð útkoma. Og aftur komumst við að því að ERNA stóð sig vel, þannig að hlutfall hreyfisvörunar þeirra var eitt, og þau voru ekki frábrugðin leiðbeiningum í myndgreiningu, sem voru eitt stig eitt, og lækni, sem voru níu stig. Mikilvægt er að við vildum ganga úr skugga um að þetta væri þolanleg meðferð og að aukaverkanamörk þeirra væru, aftur, mjög svipuð. Og meðferðarstig þeirra voru einnig svipuð. Nú, þetta meðferðarstig er aðeins öðruvísi en það sem sumir myndu skilja sem meðferðarstig. Þannig að meðferðarstig er oft lágmarksstraumurinn þar sem fólk byrjar að fá verulegan klínískan ávinning. En þetta meðferðarþröskuldur er frekar sá tími þar sem sjúklingurinn hafði lægsta stig eða besta MDS-UPDRS III stig og var stöðugur við það stig.

Tölurnar virðast því aðeins hærri en maður myndi búast við fyrir dæmigerðan [00:13:00] meðferðarþröskuld. En málið er að þetta var mjög svipað.

Dr. Mitra Afshari: Og í stuttu máli komstu að því að ERNA er góð spálíkan fyrir forritun.

Dr. Kanae J. Nagao: Já. Við vildum líka bera saman, er einhver kerfisbundinn munur á því hvar við forritum með ERNA samanborið við lækninn og myndgreininguna? Og því höfum við lýst hverju þessara forrita sem vegnum miðpunkti þar sem straumurinn var brotinn niður.

Og áhugavert er að við komumst að því að ERNA forritið virtist örva um einum millimetra meira á kviðarholi miðað við myndgreiningarleiðsögnina og um 0.8 millimetra meira á kviðarholi miðað við læknisleiðsögnina.

Dr. Mitra Afshari: Ég las þetta og var mjög forvitinn um það. Þannig að ERNA var að meðaltali um einn millimetri á kviðarholi og um 0.3 millimetrar á bakhlið. Er það rétt? Klíníska forritunarlíkanið.

Dr. Kanae J. Nagao: Já, afsakið. Ég orðaði það vitlaust [00:14:00] áður. Það var einum millimetra meira en klíníska mælingin.

Dr. Mitra Afshari: Engar áhyggjur. Og þú fannst þetta sameiginlegt. Það er mjög áhugavert. Þannig að það gæti verið eitthvað til í þessu. Og hvað finnst þér um það? Hver er þín tilgáta? 

Dr. Kanae J. Nagao: Mér finnst þetta mjög áhugaverð uppgötvun, hún vekur upp möguleikann á því að ERNA sé kannski staðbundið á ákveðnum stað en það sem við höldum hefðbundið sem klínískan miðstöð. Og er það vegna nálægðar þess við ákveðnar brautir eða ákveðnar trefjar? Það er óljóst.

Við gerðum enga DTI kortlagningu til að kanna þetta nánar, en það væri áhugaverð leið til að skoða. Vissulega hefur þetta verið nefnt af öðrum hópum. Til dæmis skilgreindi einn hópur ERNA heitan reit, og það var aðeins meira á kviðarholi og nær mörkum tengslanna og hreyfiundirsviða STN.

Þetta vekur upp áhugaverðan punkt. En ég held að við séum takmörkuð þar sem við getum ekki alveg útilokað að þetta sé leið til að [00:15:00] skrá ERNA sem við höfum fundið fyrir hugsanlegri kviðskekkju. Við þurfum því að kanna hvort það séu einhverjar ruglingslegar hliðar í skráningarferlinu okkar sem gætu hugsanlega valdið þessu.

Dr. Mitra Afshari: Skilið. Það er mjög heillandi það sem þú nefndir um hugsanlega innleiðingu DTI. Ég gæti örugglega séð það sem næsta skref. Í greininni, Dr. Nagao, hefur þú mynd af dæmi um núverandi aðgreiningu með ERNA fyrir einn af þátttakendum þínum. Og það sem ég sé á þessari mynd er að það er töluvert magn aðgreiningar.

Til að draga saman, þá eru 22% á einum af tengiliðunum, einum af skiptu tengiliðunum. Nálægur tengiliður hefur 8%, og rétt fyrir ofan hann eru 52% á tengilið og nálægur skiptur tengiliður hefur 18%. Við höfum ekki töflu yfir allar loka örvunarstyrkleikar fyrir 12 sjúklingana í hverju af þremur forritunarlíkönunum, en þú nefnir [00:16:00] að stefnubundin örvun var aðeins valin fyrir einn af 12 sjúklingum þegar þeir framkvæmdu klíníska forritun, sem þýðir að næstum allar klínísku forritunarstillingarnar fyrir sjúklingana veittu alhliða örvun samanborið við ERNA-forritaðar stillingar þar sem níu af þessum sjúklingum voru stefnubundin, og fyrir myndstýrða forritunarstillingar voru níu af þessum sjúklingum stefnubundin.

Þetta fannst mér í raun mjög áhugavert. Spurning mín væri því, ef enginn munur er á hreyfifræðilegum árangri örvunar milli þessara þriggja forritunarlíkana, er þá mögulegt að örvun með svona mikilli upplausn með flókinni aðgreiningu sé ekki endilega mikilvæg, og það sem skiptir máli er að þú sért bara að örva í fallegu dorsolateral STN [00:17:00] og kannski gætu þessar niðurstöður endurspeglað mjög vel ígræddar leiðslur?

Hvað finnst þér um það?

Dr. Kanae J. Nagao: Ég held að þetta sé góður punktur og hann tengist því að við höfðum vel staðsettar vísbendingar með okkar þýði. Og þó að það sé frábært fyrir okkar þýði, þá er það líka takmörkun á því hversu alhæfanlegar þessar niðurstöður geta verið. Og varðandi það sem þú sagðir um stefnuna og hversu mikilvæg og hver er sú lausn á stefnunni sem skiptir máli, þá held ég að það sé ekki vitað ennþá.

Jafnvel með myndgreiningarstýrðum nýjum hugbúnaði eins og Illumina sem býður upp á ótrúlega aðgreiningu og samsetningar, hversu mikill klínískur munur gerir það? Við erum enn ekki viss. Það er þó áhugavert að þegar við skoðuðum niðurstöður okkar, þá skilaði myndgreiningarstýrði hugbúnaðurinn betri árangri en klíníski forritið þrátt fyrir að þeir væru á tiltölulega svipuðum stað og þar sem þeir voru að örva. [00:18:00] 

Það vekur því kannski upp möguleikann á því að aðalmunurinn á þessu væri stefnubreytingin. Það vekur upp möguleikann á því að hún sé enn marktæk jafnvel innan vel staðsetts hóps. En vissulega höfum við mjög lítinn hóp. Við höfum vel staðsetta leiðtoga.

Við þurfum að víkka rannsóknir okkar út á stærri hópa þar sem meiri frávik eru frá kjörstaðsetningu örvunarinnar og sjá hvort stefnubreytingin veiti þeim ávinning sem við sjáum ekki hér. En ég held að hin takmörkunin sé sú að við gerðum einn helming líkamans og metum bata í þeim helmingi sem verst hafði áhrif á.

Þannig að það eru líka takmarkanir á því.

Dr. Mitra Afshari: Og það eru því margar framtíðarrannsóknir sem hægt er að gera hér, ekki satt? Þannig að stækka hópinn þinn, gera báðar hliðar, skoða langvinna örvun, ekki satt? Og hvort ERNA breytist hugsanlega með tímanum. Svo ég gæti séð fyrir mér að öll þessi [00:19:00] yrðu gerð. Önnur mikilvæg niðurstaða sem þú ræddir um áðan var að prósentubætur á hreyfi-UPDRS voru ekki mismunandi milli sjúklinga sem voru forritaðir með ERNA stillingum, hvort sem ERNA var skráð í vöku ástandi samanborið við hvort það var skráð undir svæfingu.

 Og með öðrum orðum, spár ERNA voru nákvæmar hvort sem þær voru vakandi eða sofandi. Og hvaða afleiðingar hefur það? Hvernig er það kannski frábrugðið beta-aflinu, ef þú vilt ítreka nokkurn veginn þau atriði sem þú nefndir fyrr í umræðunni okkar?

Dr. Kanae J. Nagao: Ég held að þetta sé einn af helstu kostum ERNA, hversu öflugt það er undir svæfingu. Mismunandi stofnanir nota mismunandi skurðaðgerðaraðferðir, en við viljum að þetta sé aðgengilegt breiðari hópi. Við viljum að góðar niðurstöður séu mögulegar fyrir alla sjúklinga með DBS. Við viljum ekki að þetta sé takmarkað við sjúklinga sem eru vakandi.

Sú staðreynd að svæfing hefur ekki áhrif á [00:20:00] þetta er mjög mikill möguleiki á ERNA.

Dr. Mitra Afshari: Algjörlega. Ég held að þetta sé mjög góður punktur, að fjölbreytileikinn í því hvernig fólk fær ígræðslur nú til dags er gríðarlegur. Þannig að þetta gæti verið möguleiki á að nota ERNA á mörgum stöðvum. Og gætirðu þá útskýrt fyrir okkur, Dr. Nagao, og þetta verður síðasta spurning mín. Ég veit að ég hef spurt þig nokkurra erfiðra spurninga. Hverjar eru mögulegar hagnýtar afleiðingar þess að ERNA-upptakan á skurðstofunni tók aðeins 45 sekúndur á hverja leiðslu? Ég held að þú hafir nefnt áðan að það sé líka góður hagnýtur kostur við ERNA.

Dr. Kanae J. Nagao: Já. Þetta sýnir bara hvernig hægt er að samþætta ERNA fullkomlega við skurðaðgerðarvinnuflæðið. Til að skýra þetta betur, þá er það tekið upp úr DBS-leiðslunni sjálfri, svo það er ekki það að við þurfum að bæta við annarri rafskauti til að taka það upp. Þannig að það hefur lágmarksáhrif á skurðaðgerðaráhættu og skurðaðgerðartíma, og [00:21:00] það er síðan hægt að túlka það eftir aðgerðina.

Og eins og við sögðum, það er frekar hlutlægt að skoða bara sveifluvídd merkisins. Svo ég held að þetta sé annar verulegur kostur því ekki aðeins þarf að vita hversu gott ERNA er sem lífmerki, heldur verður það að vera hagnýtt til að vera klínískt gagnlegt.

Dr. Mitra Afshari: Frábært. Ég vil þakka þér, Dr. Nagao. Þetta var mjög fróðleg umræða. Þetta voru frekar flókin efni. Það er svolítið erfitt að segja frá því í hlaðvarpi, en þú stóðst þig svo vel við að brjóta allt niður og ég vil þakka þér fyrir vinnuna sem þú og hópurinn þinn er að vinna til að bæta DBS fyrir alla sjúklinga okkar og í raun að hagræða þessum ferlum fyrir lækna okkar líka. Ég hlakka virkilega til alls framtíðarstarfs þíns með þessum frábæra hópi. Þakka þér fyrir að gefa þér tíma til að vera með okkur í þessum hlaðvarpi í dag og bless.

Dr. Kanae J. Nagao: Þakka þér fyrir. [00:22:00] [00:23:00]