DaxibotulinumtoxinA við vöðvaspennu í hálsi

Prófessor Luxman Bahru: Þakka þér fyrir að hafa okkur. 

Dr. Todd Gross: Já, takk fyrir að hafa okkur með. 

Dr. Sara Schaefer: Til að byrja með aðeins smá bakgrunnsupplýsingar. Rannsókn ykkar skoðaði tiltölulega nýtt botulinum eiturefni, DaxibotulinumtoxinA eða DAXI eða [00:01:00] Daxxify í skammstöfun til meðferðar á vöðvaspennu í hálsi. Við höfum fjögur önnur botulinum eiturefni sem eru notuð í hefðbundinni klínískri starfsemi til meðferðar á hreyfitruflunum, þar á meðal Botox, Xeomin, BioBlock og Dysport.

Geturðu fyrst útskýrt óuppfyllta þörf fyrir meðferð við vöðvaspennu í hálsi með lyfjafræðilegri afvötnun, Dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Algjörlega. Þar sem við höfum margar tegundir af botulinum eiturefnum á markaðnum, þá er hámark á hverri þeirra við 12 vikur.

Ekki er hægt að sprauta sig fyrr en eftir 12 vikur. Jafnvel eftir 12 vikur hafa einstaklingar það sem kallað er jójóáhrif, og eftir því sem fram kemur í rannsóknum mun allt að 80% einstaklinga hafa nokkrar vikur frá því að þeir fá sprautuna þar til þeir finna fyrir ávinningi. Og fyrir 12 vikur mun áhrifin minnka, og eins og margir hafa upplifað, munu þeir fá ávinning eftir átta til tíu vikur, jafnvel innan þessa 12 vikna tímaramma.

Daxibotulinumtoxin hefur óuppfyllta þörf sem lagast með því að gefa lengri svörun, og við ætlum [00:02:00] að ræða það í þeirri grein og vonandi í gegnum þennan hlaðvarp. 

Dr. Sara Schaefer: Já. Og kannski ferðu aðeins út í þetta, Dr. Gross, með næstu spurningu, sem er, á hvaða hátt er DAXI efnafræðilega svipað eða ólíkt öðrum botulinum eiturefnum sem eru notuð?

Dr. Todd Gross: Já. Það eru þrír þættir hér. Í fyrsta lagi er Daxxify búið til með 150 kílódalton taugaeiturefni sem er laust við aukaprótein. Meðal botulinum eiturefna sem eru samþykkt til notkunar við vöðvaspennu í hálsi er til staðar fjöldi. Sum innihalda 150 kílódalton sameindir, önnur allt að 500 kílódalton og önnur 900 kílódalton.

 Yfir 150 sjást aukaprótein. Í öðru lagi er Daxxify búið til með jákvætt hlaðnu, sérhannaðri peptíði sem er notað til stöðugleika. Og eins og við ræddum í greininni binst peptíðið rafstöðukennt við kjarna taugaeitursins. Þetta hefur reynst auka bindingu [00:03:00] eiturefnisins við yfirborð taugafruma og það eykur klofning SNAP 25 á skammtaháðan hátt.

Og að lokum, Daxxify notar ekki mannasermisalbúmín í samsetningu sinni, eins og önnur samþykkt lyf. Með því að fjarlægja HSA er komið í veg fyrir hættu á veirusmiti sem getur fylgt notkun HSA í framleiðsluferlinu. Það leiðir einnig til efnis sem er geymsluþolið við stofuhita.

Dr. Sara Schaefer: Ó, áhugavert. Þannig að þetta gæti verið valkostur fyrir Votta Jehóva, til dæmis, sem geta ekki notað önnur botulinum eiturefni eða kjósa að gera það ekki vegna trúar sinnar hvað varðar sprautun með öðru mannaefni, ekki satt? 

Dr. Todd Gross: Algerlega. 

Dr. Sara Schaefer: Árið 2023 samþykkti FDA Daxxify í Bandaríkjunum til meðferðar á vöðvaspennu í hálsi eftir að klínískar rannsóknir sýndu fram á virkni og langvarandi ávinning samanborið við meðferðartíma annarra eiturefna, eins og þú nefndir, Dr. Bahroo. [00:04:00] Geturðu stuttlega minnst á fyrri rannsóknir sem leiddu til þessarar samþykkis FDA og gefið stutta yfirsýn yfir verklagsreglur þeirra og það sem þeir fundu sem leiddi til samþykkisins sem bakgrunn fyrir grein þína? 

Dr. Laxman Bahroo: Algjörlega. Þannig að það voru tvær rannsóknir í þriðja stigi sem leiddu til samþykkis. Sú fyrri var ASPEN-1.

Þetta var slembirannsókn með samanburðarhópi við lyfleysu, þar sem einstaklingar voru fylgt eftir með einni inndælingu í allt að 36 vikur, og skammtarnir voru í grundvallaratriðum lyfleysa, daxibotulinumtoxin 125 einingar og 250 einingar. Og í grundvallaratriðum var áhrifin sú að sjá ávinning samanborið við lyfleysu fyrir báða þessa skammta. Nú, auðvitað, það áhugaverða var að báðir sýndu ávinning, tiltölulega fáar aukaverkanir hvað varðar kyngingarörðugleika eða vöðvaslappleika, og svo kom opin framlenging, þar sem einstaklingum var fylgt eftir í um það bil eitt ár.

Skammturinn var síðan aukinn upp í um 300 einingar og aftur sást öryggishluti gagnanna, endurtókst þar sem við sáum það sama og við sáum með ASPEN-1. Og þetta eru tvær rannsóknir sem leiddu til samþykkisins. Auðvitað, samkvæmt leiðbeiningum FDA, er hámarksskammtur 250 einingar byggður á lyfleysu samanburðarrannsókninni, ekki opnu 300 einingunum.

Dr. Sara Schaefer: Já, við munum ræða það aðeins síðar. Við töluðum um bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) og samþykki þess. Geturðu minnst á notkun Daxxify og samþykki þess utan Bandaríkjanna eins og það er í dag, Dr. Gross? 

Dr. Todd Gross: Vissulega. Og eins og þú nefndir, þá er Daxxify samþykkt fyrir tvær ábendingar í Bandaríkjunum.

Það var samþykkt fyrir húðlækningalega ábendingu, ennislínur, árið 2022 og fyrir hálsspennutruflanir árið 2023. Síðan þá hefur það verið samþykkt fyrir báðar þessar ábendingar í Kína árið 2024 og fyrir báðar ábendingar í Ástralíu árið 2024.

Dr. Sara Schaefer: Og hvernig framkvæmdir þú rannsókn þína og hvað komstu að í henni, Dr. Bahroo? 

Dr. Laxman Bahroo: Svo forskoðunarferlið var í grundvallaratriðum leið fyrir einstaklinga til að fá raunverulega reynslu af því utan umgjörðar rannsóknar, sem var þriðja stigs lykilrannsókn.

16 stofur [00:06:00] voru valdar út frá stofum fyrir hreyfitruflanir og reynslu þeirra af botulinum eiturefnum. Alls voru 234 sjúklingar skráðir, allt að þrjár lotur. Ekki allir komust alla leið í þrjár lotur, en þrjár lotur. Og auðvitað var aðalmarkmiðið að skrá sjúklinga sem áttu í vandræðum með að dvína.

Og um það bil 88% einstaklinganna höfðu fengið botulinum eiturefni áður, 12% höfðu ekki fengið það áður. Langflestir þeirra sem höfðu fengið það áður, um þrír fjórðungar, fengu í raun upphafseinkenni fyrir 12 vikur. Um það bil 15% sögðust ánægðir með fyrri meðferð sína, en aftur, þrír fjórðungar einstaklinganna fengu upphafseinkenni.

Áður en það gerðist voru þeir teknir inn, og fyrir þá einstaklinga sem áður höfðu verið útsettir fyrir botulinum eiturefni var meðal upphafsskammtur þeirra um 244 einingar. Þannig að það var í hærri kantinum miðað við Aspen gögnin, en aftur innan þess bils. Og síðan, í hverri lotu, milli lotu eitt og tvö, voru þeir títraðir og títraðir aftur.

Og við fengum tvo mismunandi hópa [00:07:00] einstaklinga sem fengu meðferð við upphafseinkennum samanborið við einstaklinga sem fengu meðferð við stöðugu viðhaldi einkenna. Meðalskammtabilið var 244 fyrir fyrstu lotuna, 294 fyrir þá seinni og um það bil 315, þar sem miðgildi skammtsins var um 300 einingar.

Þetta var í samræmi við opnu rannsóknina á Aspen. Með það í huga voru tveir hópar, eins og ég nefndi. Þeir hópar sem fengu örlítið meiri skammta voru síðan skammtaauknir vegna þess að einkenni komu fram fyrir næstu inndælingarlotu. Hins vegar var mun minni skammtaaukning framkvæmd hjá þeim sem héldu árangri sínum. 

Dr. Sara Schaefer: Og þú nefndir miðgildi skammta í hverri lotu.

Og ég tók eftir því þegar ég las rannsókn þína að margir sjúklingar sem höfðu fengið Botox áður höfðu fengið meðferðir þar sem magnið fór fram úr upprunalegu rannsóknunum og í sumum tilfellum langt fram úr því. Hef ég rétt fyrir mér að sumir þessara sjúklinga fengu allt að 800 einingar í sprautu? Og upprunalega rannsóknin, eins og þú nefndir, var 125 eða 250 [00:08:00] einingar, og svo...

allt að 300 í síðari rannsókn. Og - Medicare í Bandaríkjunum, leiðbeiningar þeirra tilgreina hámarksskammt upp á 250. Geturðu þá útskýrt það, raunverulega reynslu samanborið við það sem hefur verið samþykkt og hvernig það gæti haft áhrif á umönnun? 

Dr. Laxman Bahroo: Já, algjörlega. Og ég held að þetta skiptist í tvennt.

Í fyrsta lagi, þetta eru gögnin sem við fáum úr raunverulegum rannsóknum. Í þessum rannsóknum sem gerðar eru, lykilrannsóknir á þriðja stigi, eru skammtarnir fastir og fjöldi sprautna fastur, þannig að sveigjanleikinn er miklu minni. Eins og einhver sagði mér einu sinni mjög fallega: „Heimilið sem þú býrð í er heimili raunverulegrar reynslu.“

Rannsóknirnar eru heimilið sem þeir sýna þér áður en þú kaupir það, þar sem allt er snyrtilega gert. Þótt það líti fallegt og hreint út, þá á það ekki endilega við um raunverulegt líf og raunverulega notkun. Já, við fengum einstaklinga sem fengu hærri skammta. Mjög fáir, en engu að síður fengu sumir einstaklingar hærri skammtaeiningar og þeir voru auðvitað meðhöndlaðir með hærri skömmtum af botulinum eiturefni af fyrri reynslu líka.

Auk þess voru þau einnig með umtalsverð gegnumbrotseinkenni [00:09:00]. Þannig að þau byrjuðu frá hærri grunnlínu og náðu hærri grunnlínu líka. En það er ávinningurinn sem við fáum af raunverulegri reynslu, að það eru útlægir einstaklingar og einstaklingar með alvarlega hálsspennutruflanir sem oft þurfa hærri skammta sem fara fram úr hvaða vörulýsingu sem er. 

Dr. Todd Gross: Og ef ég má útskýra kannski aðeins betur þau gögn sem fundust, eins og þú nefndir, þá voru 125 og 250 einingar rannsakaðar í lykilrannsókninni.

Í reglugerðarskyni voru þessi gögn hönnuð til að styðja við samþykki, sem þau gerðu nokkuð vel. Og eins og Dr. Bahroo nefndi, þegar þú ferð út í klíníska starfsemi gætirðu séð aðra hegðun. Niðurstöðurnar innan forskoðunarferlisins voru, eins og þú nefndir, miðgildi 300.

Margir sjúklinganna voru innan frekar þröngs bils í kringum það. Og við sjáum hvað varðar skammtaaukninguna að margir sjúklingar náðu stöðugum skammti í annarri eða þriðju lotu. Reyndar nefndi Dr. Bahroo að aukningin frá annarri til þriðju lotu væri mun hóflegri en hún var frá fyrstu til annarrar.

Þetta endurspeglar augljóslega einstaklingsbundnar þarfir sjúklinga. Sumir [00:10:00] sjúklingar þurfa meira, aðrir minna og sjúklingar sem eru valdir vegna þess að þeir eru með upphafseinkenni eða eru á hærri skammti af eiturefnum fyrir lyfið gætu endað með að þurfa hærri skammta af Daxxify. 

Dr. Sara Schaefer: Nú að aukaverkunum, sem er auðvitað mikilvægt að ræða í hverri lyfjarannsókn.

Bæði í skráningarrannsóknunum og greininni um klínískar innsýnir er greint frá tíðni helstu aukaverkana eins og kynörðugleika og vöðvaslappleika sem virðist vera lág samanborið við tilkynnt tíðni fyrir önnur samþykkt taugaeitur. Hins vegar, ef eiturefnið varir lengur, er auðvitað möguleiki á að þessar aukaverkanir vari lengur í hverri inndælingarlotu.

Hver er skýring þín á þessu og hvernig telur þú að þessi niðurstaða hafi áhrif á meðferðarákvarðanir í klínískri starfsemi? 

Dr. Laxman Bahroo: Ég tek þetta fyrst og kannski getur Dr. Gross komið með aðra útgáfu af þessu. Svo ef þú skoðar þetta, eins og þú nefndir, voru aukaverkanirnar færri, hverjar voru helstu forskoðunaraukaverkanirnar okkar, [00:11:00] veikleiki sást við rúmlega 2%, ég held 2.4 til að vera nákvæmur.

Dysphasia sást í .3 og eins og áður hefur komið fram voru skammtar í mörgum tilfellum títraðir upp fyrir skammta af ASPEN-1 og Aspen OLE. Ég held að þetta sé það sem gerir daxibotulinumtoxin einstakt í þeim skilningi því það inniheldur peptíð sem kallast RT004, sem er peptíð sem er hannað til að hylja kjarna taugaeitursins í botulinumtoxininu, en einnig hannað til að nálgast það, neikvætt hlaðna himnuna með jákvætt hlaðnu peptíði.

Það gerir minni dreifingu út fyrir þann stað. Ég held að það geri það einstakt að því leyti að meira taugaeitur frásogast inn, minna fer frá stungustaðnum á staði sem við viljum ekki komast inn á, og þess vegna sjást færri vandamál varðandi dreifingu, eins og máttleysi eða kyngingarörðugleika.

Þetta er skýringin sem ég hef hugsað um varðandi það hvers vegna við sáum þetta. Með sífelldri aukningu skammta fengum við ekki samhliða aukningu á aukaverkunum. 

Dr. Todd Gross: Já, ég held að þetta sé mjög mjög gott svar. Ég vil bara bæta við að það sem kom fram í forskoðunarrannsókninni [00:12:00] var mjög í samræmi við það sem við sáum í lykilrannsókninni og opnu rannsókninni sem fylgdi í kjölfarið, sem var tíðni kyngingarörðugleika sem var á bilinu 1.6 til 3.8%, allt eftir meðferðarhópi, og tíðni vöðvaslappleika upp á 4.8 og 2.3% í báðum meðferðarhópunum.

Og þegar við fórum að starfa í raun og veru, sáum við að þessi tíðni var nokkuð stöðug. 

Dr. Sara Schaefer: Auðvitað eru þetta ekki samanburðarrannsóknir, svo þú verður að bæta stjörnu við þetta aðeins. En það er áhugavert, sérstaklega með þeirri efnafræðilegu skýringu sem þú gafst, Dr. Bahroo, á því hvers vegna það gæti verið að aukaverkanir gætu verið takmarkaðari með þessu tiltekna botulinum eiturefni. Svo fyrir þá lækna sem gætu verið að hlusta á þetta og Daxxify forvitnir sem gætu verið að íhuga að skipta um sjúklinga sína, hvaða hagnýt ráð hefur þú fyrir þá varðandi...

Þú nefndir í greininni þinni upplýsingar um hlutföll og bil. Þú nefndir Dr. Bahroo að sumir [00:13:00] læknar sem þú rannsakaðir í rannsókn þinni ákváðu að meðhöndla sjúklinga áður en ávinningur af einkennum fór að minnka, en aðrir hættu við vegna minnkandi ávinnings af einkennum.

Með það sem þú veist, hverjar eru þá skipulagsreglurnar sem þú myndir nota fyrir nýjan sjúkling á þinni eigin stofu? 

Dr. Laxman Bahroo: Það er margt sem þarf að taka til greina og ég held að þetta séu ótrúlega gild atriði. Segjum sem svo að í byrjun væri hlutfallið á milli Daxi og Onabot næstum eitt á móti einu.

Meirihluti sjúklinga okkar sem höfðu áður fengið lyfið voru á Onabot. Þannig að við byrjuðum á einum á móti einum. Nú, náttúrulega, ég skal segja ykkur að það eru 16 mismunandi sprautulyf með 16 mismunandi skömmtum, en við vorum nánast þar. Nú, sjúklingum sem ekki höfðu fengið lyfið áður var auðvitað byrjað á lægri skömmtum vegna þess að engin fyrri skráning var um hver skammturinn þeirra var.

Eins og maður ætti að vera með sjúklinga sem ekki höfðu fengið lyfjameðferð áður, vorum við íhaldssamari. Með sjúklingum sem voru reyndari, jafnvel þótt þeir hefðu ekki fengið DAXI áður, vorum við aðeins frjálslegri með þá skömmtun. Og auðvitað bætti títrun upp fyrir það. Og með tímanum fórum við úr einum skammti í einn og nær [00:14:00] 1.4 á því skammtabilinu.

Nú, það sem þetta snýst um var endurmeðferðartímabilið. Endurmeðferðartímabilið er áhugavert því fyrri reynsla okkar af næstum öllum öðrum botulinum eiturefnum var 12 vikur, og þú velur út einstaklinga, eins og ég sagði, 80+ prósent þeirra sem hafa fengið slökun áður en þeir fá næsta skammt.

Hvar setjum við þá tímann á milli endurtekningarmeðferðar? Þetta var svolítið ágiskun af okkar hálfu. Í upphafi settum við það öll á um það bil 12, 13 vikur. Vandamálið var að mörgum sjúklingum gekk vel, og það er gott vandamál að hafa, en þeim gekk vel. Ef sjúklingur situr fyrir framan þig og er að leita að sprautum sínum, ef hann leggur sig fram um að koma, þá mun honum oftast ekki líka að fara í burtu og koma aftur tveimur, þremur vikum síðar.

Svo margir af þessum sjúklingum sögðu: „Allt í lagi, ég kem og fæ sprautu þó að ég haldi ávinningnum mínum þann tíma.“ Það var einn þáttur í þessu. Sumir af sjúklingum mínum og alls staðar á deildinni, frá 16 stofunum, gerðu það sama. Þeir hringdu viku eða tveimur fyrirfram og færðu tímann nokkrum vikum [00:15:00] síðar.

Það var því svolítið óvíst hversu lengi þessi fyrsta lota myndi vara. Við bjuggumst við 14 vikur, 16 vikur, en sjúklingarnir voru óvissir vegna þess að þeir eru sjúklingar sem eru með upphafseinkenni. Við erum vön að hafa þessa sjúklinga með upphafseinkenni, svo það var svolítið uppgötvunarvinna í þeim skilningi.

Það var ein önnur breyta sem við uppgötvuðum. Þegar forskoðunaráætlunin hófst, þá hófst hún síðsumars, snemma hausts. Þegar maður horfir 12 til 13 vikum fram í tímann, þá er það hátíðartímabilið. Nokkrir sjúklingar komu fyrir hátíðartímabilið vegna þess að þeir vissu, á milli tímaáætlana lækna og þeirra tímaáætlana, að þeir gætu verið frá í heilan mánuð.

Og óttinn sem þeir urðu fyrir, og þetta er það sem nokkrir þeirra sögðu við mig og aðra þjónustuaðila, var: „Hvað ef ég byrja að dvína á næstu tveimur vikum og get ekki mætt í fjórar vikur í viðbót? Þá verð ég óhamingjusöm.“ Þannig að einstaklingar í fyrstu lotunni komu, jafnvel þótt þeir væru stöðugir á viðhaldsskömmtum, til að fá sprautu.

Nú, eins og þið sjáið, þróaðist önnur lotan aðeins lengri og þau gátu haldið áfram lengur. Í fyrsta lagi voru þau vön að fá svörun og þau gátu verið öruggari um að þau myndu fá svörun með lengri [00:16:00] lengd. Auk þess að við títruðum þau sem höfðu fengið gegnumbrotseinkenni svo þau gætu fengið þá svörun með lengri lengd.

Það eru því blæbrigði þarna. Hvernig ég myndi umreikna hvað varðar hagnýtingu, myndi ég byrja nálægt skömmtun þeirra. Ef þeir eru á Onabot, nálægt þeim skammti, vitandi fullvel að ég ætla að títra. Setjið væntingar um að meðaltal endurtekningarmeðferðartímabils í skömmtun sé um 16 vikur. Og hvernig sjúklingar kjósa að koma inn fer eftir sjúklingnum, lækninum.

Við teljum að skammtatími daxi gefi sveigjanleika. Það gætu verið einstaklingar sem vilja sjaldnar sprautur vegna kostnaðar eða fjarlægðar eða einfaldlega vegna þess að þeir kjósa færri sprautur, og aðrir einstaklingar gætu sagt: „Nei, ég vil fullkomna stjórn, þess vegna mun ég koma eins nálægt því tímabili og mögulegt er svo að ég fái ekki gegnumbrot.“

Og það er fegurðin við að vera sprautulæknir, að mínu mati, að þú getur haft sömu rökfræði aðlaðandi fyrir báða sjúklinga eftir því hvað þeir vilja koma með. Það er að sjá glasið hálft fullt og hálftómt. 

Dr. Sara Schaefer: Já, ég get hugsað mér ákveðna sjúklinga á minni stofu sem myndu falla undir alla þessa flokka.

Dr. Laxman Bahroo: Já. 

Dr. Sara Schaefer: [00:17:00] Einhverjar lokaorð frá ykkur? 

Dr. Todd Gross: Ég vil nota tækifærið og þakka ykkur fyrir boðið um að koma fram í hlaðvarpinu og ræða greinina. Og ég vil þakka rannsakendum sem veittu henni upplýsingar. 

Vitiði, þegar við vorum að undirbúa okkur fyrir að fara frá samþykki yfir í markaðssetningu, var einstaklega ómetanlegt að fá álit þeirra.

Og við teljum að þetta sé mjög áhrifarík fyrirmynd til að fara inn í viðskiptavæðingu og öðlast þessa fyrstu reynslu.

Dr. Laxman Bahroo: Að mínu mati væri lokaorð mín að við nutum forskoðunarinnar mjög vel. Við nutum þess að skoða ASPEN og gögnin úr opnu viðbótarefninu og sjá hvar gögnin myndu í raun...

var eins konar handbók eða leiðbeiningar, og svo settum við þá leiðbeiningarbók í reynd og fínstilltum og brýndum sprautukunnáttu okkar og skammtastillingu. Og ég skal segja ykkur, margir okkar stilltu sprautuna og höfðu aðeins mismunandi leiðir til að hugsa um hana, en að lokum hafa allir sprautuþegar sameinast um nokkrar grunnhugmyndir.

Það var því frábært fyrir okkur að tala við aðra sprautufólk um allt land, ræða ráð um hvernig við nálgumst [00:18:00] eitthvað, læra hvert af öðru. Og eins og hver sprautufólk getur sagt ykkur, þá lærir ein sprautufólk alltaf af annarri sprautufólki og nýtur góðs af því. Svo ég held að þetta hafi að lokum gagnast okkur að læra um langvarandi botulinum eiturefni.

Sjúklingar okkar sem gátu fengið botulinum eiturefni, hvort sem það var vegna kostnaðar eða meðferðarlengdar, og nutu góðs af meðferð sem var bæði nýstárleg og þeim tókst að fá nokkrar meðferðarlotur til að aðlaga og fínstilla stjórn á hálsspennutruflunum.

Svo þakka ég ykkur kærlega fyrir að hafa mig með. 

Dr. Sara Schaefer: Mér líkar þessi lokaorð. Í grundvallaratriðum eigum við ekki heima í einangruðum einingum. Við verðum að tala saman, ekki satt? 

Dr. Laxman Bahroo: Algerlega. 

Dr. Sara Schaefer: Frábært. Allt í lagi. Takk fyrir að vera með okkur í dag. 

Dr. Todd Gross: Þakka þér. 

Dr. Laxman Bahroo: Þakka þér kærlega fyrir. [00:19:00]