Að hindra fjölgun alfa-sýnúkleíns með perampanel

[00:01:13] Dr. Norihito Uemura:
Lewy-líkamasjúkdómar einkennast af útbreiðslu óeðlilegrar sjúkdómsmyndunar alfa-sýnúkleíns um heilann. Safnaðar vísbendingar úr krufningum og dýralíkönum benda til þess að þessi sjúkdómsmynd breiðist út eftir taugahringrásum frá einni taugafrumu til annarrar. Við köllum þetta ferli trans-synaptíska útbreiðslu og það felur líklega í sér losun og upptöku sjúkdómsvaldandi alfa-sýnúkleín tegunda.

Þar sem talið er að þetta ferli knýi áfram framgang sjúkdómsins teljum við að það sé aðlaðandi markmið fyrir sjúkdómsbreytandi meðferðir.

[00:01:56] Prófessor Tiago Outeiro:
Já. Mjög gott. Í fyrri vinnu þinni sýndir þú fram á að perampanel, sem er AMPA viðtakablokki, gæti hindrað virkniháða upptöku á formynduðum alfa-sýnúkleínþráðum í taugafrumum. Hverjar voru þá helstu opnu spurningarnar í fyrri vinnu þinni sem hvöttu til þessarar nýju rannsóknar?

[00:02:18] Dr. Norihito Uemura:
Í fyrri rannsókn okkar sýndum við fram á að perampanel hamlar virkniháðri taugaupptöku alfa-sýnúkleínþráða í ræktuðum taugafrumum og músaheila. Hins vegar var enn óljóst hvort hindrun á upphaflegu upptökuskrefinu myndi í raun bæla niður síðari útbreiðslu sjúkdómsins yfir taugamót um heilann.

Með öðrum orðum geta aðferðir taugafrumna við upptöku trefja verið frábrugðnar sjúklegum aðferðum taugafrumna til taugafrumna sem berast með alfa-sýnúkleíni. Þetta er ástæðan fyrir þessari rannsókn.

[00:03:03] Prófessor Tiago Outeiro:
Og hvað varðar verkunarmátann, þá var ein af lykilniðurstöðunum sú að upptaka alfa-sýnúkleínþráða í taugum er háð dýnamíni en óháð klatríni, og að perampanel eykur fosfórýlerað dýnamín I magn in vivo. Þetta er því svolítið flókið fyrir hlustendur okkar því þetta eru mjög ítarlegir sameindaverkunarmátar.

Geturðu þá stuttlega útskýrt hvernig þú túlkar þessar niðurstöður vélrænt og hvað segja þær okkur um þær sértæku innfrumuferlar sem meðhöndla alfa-sýnúkleín? Þetta eru ferlarnir sem gera frumunni kleift að taka upp próteinið. Hvernig getum við þá hugsað um niðurstöður þínar vélrænt?

[00:03:47] Dr. Norihito Uemura:
Já. Af þessari rannsókn vitum við að dýnamínháð innfrumun tengist náið útbreiðslu alfa-sýnúkleín sjúkdóms í heilanum. Og þessi niðurstaða víkkar meðferðarmarkmið okkar í Lewy líkams sjúkdómum. Reyndar jók perampanel meðferð fosfórýlerað dýnamín í heila músa. Þetta bendir til þess að perampabel hafi einnig hindrað dýnamínháða innfrumun í heila músa.

Þetta er mikilvægi niðurstöðu okkar í þessu

[00:04:24] Prófessor Tiago Outeiro:
Já. Allt í lagi. Og ef við snúum okkur nú að atferlisáhrifunum sem gefa okkur betri hugmynd um áhrifin á lífeðlisfræðilegra stigi. Meðferðin með perampaneli í rannsókninni þinni olli vanvirkni, kvíðakenndri hegðun og minni þyngdaraukningu sem þú bjóst kannski ekki við.

Hvernig ættu læknar þá að hugsa um þessar hugsanlegu aukaverkanir þegar þeir íhuga perampanel eða aðra AMPA-blokka sem sjúkdómsbreytandi efni? Við vitum að þú hefur áhrif á útbreiðsluna, sem er mikilvægt, en svo eru þessar aukaverkanir og hegðunaráhrif. Telur þú að þetta ætti einhvern veginn að hafa áhyggjur af því að læknar ættu að íhuga þessar breytingar.

[00:05:11] Dr. Norihito Uemura:
Já, það er reyndar takmörkun þessarar rannsóknar. En þrátt fyrir þessa takmörkun er perampanel þegar notað sem meðferð við flogaveiki og með öruggum meðferðarbilum. Aukaverkanir geta komið fram sem eru mismunandi eftir dýralíkönum og mönnum. Og það sem ég vil leggja áherslu á er að öruggt meðferðarbil er þegar komið á hjá mönnum. Ég tel að þrátt fyrir þessar aukaverkanir í músamódelum getum við íhugað að færa okkur yfir í klíníska rannsókn með perampanel.

[00:05:54] Prófessor Tiago Outeiro:
Nei, þetta er mjög áhugavert og ég ætlaði að fjalla um þessa notkun perampanels við flogaveiki. Eins og þú sagðir, með föstum skammtabilum svo við vitum hvaða skammta á að nota hjá mönnum. Heldurðu að við gætum fengið einhverjar sannanir frá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með perampaneli ef þeir fengju aðgang að heila þeirra til að sjá hvort það hafi einhver áhrif á meinafræði alfa-sýnúkleíns?

Ég veit ekki hvort einhverjir heilar séu tiltækir, en ef við hefðum aðgang að heilum frá sjúklingum sem fengu meðferð með perampanel, þá gætum við kannski þegar séð einhverjar vísbendingar um áhrif á útbreiðslu synuclein-fjölgunar. Kannski væri þetta gagnlegt.

[00:06:38] Dr. Norihito Uemura:
Svo vitað sé var ein rannsókn sem einbeitti sér að meðferð með perampaneli við sjúkdómslækkun í Parkinsonsveiki. En sú rannsókn leiddi í ljós að perampanel var ekki áhrifaríkt við sjúkdómslækkun í Parkinsonsveiki. Ég veit ekki til þess að svo vitað sé, þá er engin skýrsla til um virkni perampanels á útbreiðslu alfa-sýnúkleíns.

[00:07:04] Prófessor Tiago Outeiro:
Já, það er margt sem þarf að gera. Það er ljóst og það er gott því þannig virkar vísindin. Svo hverjar eru næstu skrefin fyrir hópinn þinn, kannski eruð þið þegar að vinna í því til að fylgja eftir niðurstöðum ykkar? Hverjar væru næstu spurningarnar?

[00:07:20] Dr. Norihito Uemura:
Já. Þrátt fyrir takmarkanir rannsóknarinnar, eins og ég nefndi, erum við að íhuga hvort við getum farið yfir í klíníska rannsókn með perampanel við Parkinsonsveiki. Ein möguleg viðeigandi rannsókn er þessi músarannsókn.

Ein möguleg klínísk rannsókn er sú sem beinist að sjúklingum með Parkinsonsveiki og súrefnisskort. Nokkrar fyrri rannsóknir hafa sýnt að sjúklingar með Parkinsonsveiki og súrefnisskort eru í meiri hættu á að fá vitglöp samanborið við sjúklinga með Parkinsonsveiki án súrefnisskorts.

Við erum að íhuga klíníska rannsókn á virkni perampanels gegn þróun vitglöp hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki og blóðsykurslækkun.

[00:08:12] Prófessor Tiago Outeiro:
Allt í lagi. Þannig að það væri hópur fólks þar sem rannsóknin væri skynsamleg. Nú erum við komin að lokum, svo ég vil bara spyrja þig, er eitthvað annað sem þú vilt leggja áherslu á varðandi rannsóknina þína? Eitthvað sem við höfum kannski ekki fjallað um? Einhver mikilvæg atriði sem þú vilt koma á framfæri.

[00:08:27] Dr. Norihito Uemura:
Það sem ég vil leggja áherslu á er að þessi rannsókn takmarkast ekki við eitt lyf. Þessi rannsókn leiddi í ljós að við getum metið áhrif sjúkdómsbreytandi meðferðar gegn taugamótandi útbreiðslu alfa-sýnúkleíns í músamódelum.

Með þessari aðferð getum við metið önnur möguleg lyf til að meta virkni þeirra gegn útbreiðslu alfa-sýnúkleíns í taugamótum. Markmiðið lofar góðu og ég vona að þessi breytandi meðferð gegn þessu markmiði verði tiltæk við Lewy-líkamasjúkdómum.

[00:09:06] Prófessor Tiago Outeiro:
Já. Þakka þér fyrir. Þetta er mjög góður punktur því þú settir upp líkan sem getur verið mjög gagnlegt til að prófa aðrar gerðir sameinda auk þess. Þess vegna tel ég að þetta sé líka mjög mikilvægur boðskapur frá rannsókn þinni. Auðvitað greinir þú frá perampanel, en með því líkani sem þú hefur er kannski hægt að prófa önnur lyf og það gæti reynst mikilvægt.

Þakka þér kærlega fyrir. Það var ánægjulegt að tala við þig og fræðast um niðurstöður þínar. Þakka þér fyrir tímann.

[00:09:33] Dr. Norihito Uemura:
Það er frábært að spjalla við þig. Þakka þér kærlega fyrir.

[00:09:36] Prófessor Tiago Outeiro:
Takk fyrir. Við höfum nýlega tekið viðtal við Dr. Uemura frá Kyoto-háskóla og Osaka Metropolitan-háskóla í Japan um nýlega útgáfu þeirra í Movement Disorders. Þökkum ykkur öllum fyrir að hlusta og taka þátt í væntanlegum hlaðvörpum okkar.