Handan við genið: Að miða á taugabólgu í Huntingtonssjúkdómi

Dr. Rajeev Kumar: Það er ánægjulegt að vera hér. Þakka þér fyrir.

Dr. Sara Camargos: Þó að Huntingtonssjúkdómur orsakast af vel skilgreindri erfðabreytingu, þá er vaxandi viðurkenning á því að taugabólga geti stuðlað að framgangi sjúkdómsins. [00:01:00] ANX005 er einstofna mótefni sem beinist að C1q, sem er hluti af komplementarferlinu. Gætirðu stuttlega útskýrt hvers vegna komplementarkerfið skiptir máli í Huntingtonsveiki?

Dr. Rajeev Kumar: Jæja, takk fyrir spurninguna. Komplementkerfið er eitthvað sem flestir okkar lærðu um í læknanámi og við hugsum um það sem hluta af ónæmissvöruninni við sýkingum. Það merkir sýkla og skaddaðar frumur til úthreinsunar. En í heilanum er það framleitt staðbundið og hefur allt annað hlutverk.

Við eðlilegan þroska merkja komplementpróteinin, sérstaklega C1q efst í kaskáðanum, umfram taugamót svo að örglia geti klippt þau, og það er hollt og er hluti af því hvernig heilinn fínstillir eðlileg heilarásir. Hins vegar, í HD, virðist klippingarkerfið endurvirkjast sjúklega, og það er mjög góð forklínísk vinna, sérstaklega grein Wiltons og samstarfsmanna frá Nature Medicine frá 2023, sem sýnir að í Huntington líkönum merkir C1q taugamót í cortico-striatal [00:02:00].

Síðan útrýma örglium þeim og tengingarnar tapast snemma og þetta fylgir fyrstu einkennum Huntington-heila. Þetta er styrkt af krufningum á mönnum þar sem við sjáum að í heila Huntington-frumna sjáum við uppstýrða klassíska komplementþætti við taugamótin. Og ef við skoðum sjúklinga, þá eru komplementvirkjunarmerki í heila- og mænuvökva eins og C4a hækkuð og hækkunin tengist framvindu sjúkdómsins og stigi sjúkdómsins.

Það eru því til vísbendingar um að komplement sé ekki bara merki um taugabólgu, heldur gæti það í raun verið drifkraftur óeðlilegrar taugamótaskerðingar og ýtt undir sjúkdómsframvindu hjá mörgum sjúklingum.

Dr. Sara Camargos: Fyrir lækna sem ekki eru ónæmisfræðingar, hvað þýðir C1q hömlun í reynd? Hvers vegna var C1q valið sem meðferðarmarkmið?

Dr. Rajeev Kumar: Jú. Í reynd er komplementkeðjuverkun, [00:03:00] og C1q er efst. Það er greiningarsameindin. Þegar það binst við skotmark, gerist allt niðurstreymis í hreyfingu. Og ANX005 er einstofna mótefni sem bindur C1q til að koma í veg fyrir að það hefji keðjuverkunina. Nú viljum við byrja efst frekar en eitthvað niðurstreymis af tveimur ástæðum.

Í fyrsta lagi, ef þú blokkar C1q, kemurðu í veg fyrir taugamótamerkingu við upptökin. Í stað þess að reyna að hreinsa upp allt eftir að merkingin hefur þegar átt sér stað og þú ert þegar farinn að fá skaða, geturðu komið í veg fyrir þá merkingu. Og í öðru lagi er það frekar sértækt. Komplementkerfið hefur marga arma. Það hefur hefðbundna komplementleið, en það hefur einnig varaleiðir og lektínleiðir, en þessar sameinast síðar við C3.

Þannig að ef þú blokkar við C3, þá lokar þú fyrir alla komplement-miðlaða virkni, sem gæti aukið hættuna á sýkingum. Með því að loka bara fyrir hefðbundna komplement-arminn, þá látum við þessi önnur svæði vera óbreytt og við erum að elta sjúklega ferlið sem við teljum vera sjúklega klippingu, og við látum hina leiðina og bakgrunnseftirlitið vera óbreytta.

Vonandi er þetta nokkuð [00:04:00] ljóst. Við viljum fá taugamótamerkingu og koma í veg fyrir víðtækari taugabólguhringrás.

Dr. Sara Camargos: Þannig að þú dregur úr áhrifum utan marksins, ekki satt? Með því að gera þetta.

Dr. Rajeev Kumar: Já. Og reyndar, í okkar rannsókn og í síðari stórum -- mörgum rannsóknum sem nú hafa verið gerðar með þessu ANX-003, sem nú hefur fyndið nafn sem kallast Tanruprubart. Já, það er nafnið því það er nú fyrir FDA og Evrópska læknasamtökunum til samþykkis fyrir Guillain-Barré heilkenni.

Vegna þessa höfum við ekki séð alvarlegar sýkingar sem tengjast þessari bælingu á komplementvirkni með því að miða á C1q. Þannig að það er góður öryggisþáttur.

Dr. Sara Camargos: Rannsókn þín sýnir því CAG aldursmargfeldið eða CAP stigið. Geturðu útskýrt hvers vegna þessi mælikvarði á við þegar verið er að rannsaka þátttakendur og forklíníska þátttakendur með Huntingtonsveiki?

Dr. Rajeev Kumar: Jú. Jæja, CAP eða CAG aldursafurð, það er leið til að fanga uppsafnaða ævilanga útsetningu fyrir eituráhrifum stökkbreyttra huntingtins sem bara eina [00:05:00] tölu. Hugmyndin er því sú að sjúkdómsbyrðin sé háð því hversu mikið CAG endurtekningin eykst. Lengri endurtekning er eitruðari og veldur fyrri sjúkdómum, og hversu lengi einstaklingurinn hefur lifað af því að vera útsettur fyrir því.

Þannig að CAP margfaldar þetta saman. Lengd, alvarleiki útbreiðslunnar margfaldaður með aldri, og ef hún er yfir ákveðnu þröskuldi, þá fær maður yfirleitt einkenni. Þannig að það er eins og að reykja í mörg ár. Frekar auðvelt. Og í raun er þetta góð leið til að auðga fyrir sjúklingahóp okkar sem eru með snemmbæra eða seint einkenni, og í raun innan þess tímaramma þar sem við teljum að við getum mælt framgang í tiltölulega stuttri rannsókn og auðgað fyrir sjúklinga sem eru líklegir til að njóta góðs af meðferðinni.

Dr. Sara Camargos: Vinsamlegast leiðbeinið okkur í gegnum niðurstöður og mat á rannsókn ykkar.

Dr. Rajeev Kumar: Jú. Þetta er fjölsetra, opin, einarma rannsókn í stigi 1b. Þannig að allir fengu virka lyfið. Það er engin lyfleysa. Við skráðum tuttugu og átta sjúklinga. [00:06:00] Aftur, níutíu prósent voru með greiningu, tíu prósent voru seint fyrir greiningu. Allir voru erfðafræðilega staðfestir og þeir höfðu varðveitt virkni. Þannig að sjálfstæðisstigið var að minnsta kosti áttatíu af hundrað.

Í upphafi fengu sjúklingarnir langvarandi innrennsli í tuttugu og eina klukkustund, hægt og rólega, til að draga úr líkum á aukaverkunum, sem við getum örugglega farið yfir í dag. Sjúklingarnir fengu annan skammt, sem var gefinn hraðar á fimmta eða sexta degi, og síðan, frá og með tveimur vikum inn í íhlutunarhópinn, fengu þeir innrennsli á tveggja vikna fresti þar til tuttugasta og tveggja vikna viku.

Síðan var sjúklingum fylgt eftir til að kanna aukaverkanir og virkni, sem og lyfjahvarfa- og lyfhrifaþætti í viku tuttugustu og fjögurra, tuttugu og átta og þrjátíu og sex. Þannig höfðu þeir tólf vikna, tuttugu og fjögurra vikna meðferðarglugga og síðan á milli viku tuttugustu og fjögurra og þrjátíu og sex, tólf vikna meðferðarhlé.

Og það var í raun nokkuð áhugavert. Og aðalmarkmiðin voru auðvitað öryggi og þolanleiki, lyfjahvörf lyfsins í sermi og heila- og mænuvökva. Og svo viljum við [00:07:00] leita að lyfhrifamerkjum um virkni markmiðsins, C1q gildi, niðurstreymis komplementmerkjum eins og C4a, C3, C3a, auk NfL sem merkis um taugaþráðaskemmdir.

Við höfðum líka klíníska könnunarstarfsemi, sem var nokkuð áhugaverð. Við metum Composite Unified Huntington's Rating Scale, eða cUHDRS, og þætti hennar. Þar á meðal eru heildarvirknistig, táknstafamælikvarði, orðalestur samkvæmt Stroop og auðvitað heildarhreyfimælikvarði.

Þannig að CUHDRS er samsett stig sem sameinar allar þessar hreyfi- og hugrænu mælingar í eina mælingu og hún tengist vel virknislækkun og einnig heilarýrnun. Við gerðum því ekki myndgreiningarmælingar í þessari rannsókn, en það er eitthvað sem við erum örugglega að íhuga í eftirfylgnirannsókn.

Dr. Sara Camargos: Og hverjar voru mikilvægustu niðurstöðurnar varðandi öryggi og markmiðsþátttöku?

Dr. Rajeev Kumar: Jú. Svo við skulum kannski ræða fyrst um markmiðsvirkni [00:08:00]. Þannig að við náum fullri mettun C1q í sermi og heila- og mænuvökva strax frá upphafi, á fyrstu tímapunktum mælinga, sem er eftir sex vikur. Og þessi markmiðsvirkni var viðvarandi allan meðferðartímann og minnkaði síðan smám saman á meðan meðferð stóð. Þannig að magn lyfja í heila- og mænuvökva var lágt, aðeins 2 - 25 prósent.

Og það er í raun það sem við myndum búast við með einstofna mótefni gefið í bláæð. En það var nóg sem fór yfir blóð-heilaþröskuldinn svo að við sáum lyfhrif. Og það sem er frekar áhugavert er að þegar full mettun C1q næst, þá veldur það ákveðinni virkni, sem er í raun sú að mettun C1q veldur sjálftakmörkuðum vökvafasa klofningi C4a.

Þetta er ekki á vefjayfirborði, svo það er ekki skaðlegt. Og því er þetta merki. Og þetta er líklega ábyrgt fyrir sumum af innrennslistengdum viðbrögðum, sem ég mun ræða um síðar. Og svo sáum við einnig verulega minnkun á [00:09:00] niðurstreymismerkjum fyrir komplementvirkjun, svo sem heila- og mænuvökva, C3 og C3a.

Og þessar framfarir í þessum komplementmerkjum héldust fram að meðferðarlokum. Varðandi öryggið eru tveir meginþættir. Í fyrsta lagi, þegar lyfið er gefið, þá fær hver einasti sjúklingur innrennslistengd viðbrögð, og það er nokkuð áhugavert og dramatískt. Og þess vegna tekur fyrsta innrennslið svo langan tíma, tuttugu og eina klukkustund að gefa lyfið...

Já. Svo yfir nótt. Það er ekki auðvelt að gera það því ef þú ferð hægt færðu minni alvarleg viðbrögð og þú gefur forlyf með H1 og H2 blokkum, parasetamóli og einnig barksterum. Og þetta dregur úr alvarleika viðbragðanna, sem eru aðallega makulopapular útbrot.

Og það er kláði, pirringur og sumir fá roða í húðinni. Þetta er frekar stjórnanlegt. Þetta er ekki alvarlegt. Flestir sjúklingarnir fá fyrsta eða annað stigs viðbrögð og þau hverfa. Og það sem er áhugavert, þetta virðist vera [00:10:00] sýndarofnæmi sem tengist þeirri komplementvirkjun sem á sér stað. Munið eftir vökvafasaviðbrögðunum sem ég nefndi, C4 við C4a, annað bráðaofnæmisvaldandi efni er losað, ekki IgE miðlað.

Og í raun, þegar þú nærð fullri C1q mettun, sem á sér stað með fyrsta skammtinum, þá sérðu það ekki í neinum síðari skömmtum. Þess vegna er hægt að gefa hina skammtana miklu hraðar vegna þess að þú hefur þegar fulla C1q virkjun. Þú færð ekki þessi innrennslistengdu viðbrögð. Svo það er mjög áhugavert, og það passar virkilega við verkunarháttin.

Hitt mikilvægt öryggisatriði eru aukaverkanir sem koma fram við meðferð, sumar hverjar geta verið alvarlegar. Þannig sáum við raunverulegt sjálfsofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum sem höfðu hækkað grunnlínu blóðleysis (ANA). Þannig fékk einn sjúklingur rauða úlfaheilkenni, einn fékk ruminatus og einn fékk sjálfsofnæmisblóðlýsu.

Þetta gekk allt til baka með því að hætta meðferð og/eða meðhöndla — Til dæmis var sjúklingurinn sem var með rauða úlfaheilkenni meðhöndlaður með sterum og [00:11:00] hýdroxýklórókíni. Þetta kemur ekki á óvart þar sem vísbendingar eru um að sjúklingar sem skortir snemma komplementþætti eins og C1q geti fengið rauða úlfa.

Það eykur líkur á þessu. Fyrir framtíðarrannsóknir þurfum við að hafa öflugra eftirlit með ANA og hugsanlega útiloka þá sjúklinga sem eru ANA jákvæðir og fylgjast stöðugt með hugsanlegum sjálfsofnæmisviðbrögðum. Þar sem þetta var stutt rannsókn voru sjúklingar aðeins á lyfinu í tuttugu og fjórar vikur. Það er mögulegt að fleiri sjálfsofnæmisviðbrögð séu til staðar með meiri langvarandi bælingu, og það er eitthvað sem þarf að meta í lengri þriðja stigs rannsóknum.

Dr. Sara Camargos: Já, en ég man að þú mældir ANA mótefnið í þeim öllum við upphaf rannsóknarinnar, það var undir 160.

Dr. Rajeev Kumar: Já. Þeir þrír einstaklingar sem eru jákvæðir, jafnvel með tiltölulega lágan titer, geta valdið þessu eða aukið líkur á þessu. Þannig að þetta er aðeins hjá þessum þremur sjúklingum. Þannig að það virðist vera skýr vísbending. Og því þarf að taka þetta með í reikninginn, held ég [00:12:00], þar sem notkun þessa lyfs gæti orðið útbreiddari, til dæmis við Guillain-Barré heilkenni eða hugsanlega við aðra taugahrörnunarsjúkdóma þar sem taugabólga gæti verið drifkrafturinn.

Dr. Sara Camargos: Voru einhverjir lífmerki sem virtust sérstaklega efnileg fyrir framtíðarrannsóknir? 

Dr. Rajeev Kumar: Já, það var mjög áhugavert að við komumst að því að grunnlínustig komplementvirkjunar eða komplementvirkni mæld með hlutfalli C4a og C4 virtist spá fyrir um meðferðarsvörun. Þannig að C4a er vísbending um hversu virk hefðbundna komplementferillinn a- er, og hann er hækkaður hjá sjúklingum með greinilegt Huntington-sjúkdóm.

Eins og ég nefndi áður virðist þetta tengjast framvindu sjúkdómsins og stigi sjúkdómsins. Þannig að ef við flokkum sjúklingana sem höfðu hærra hlutfall C4a á móti C4 og berum það saman við lægra hlutfallið, sjáum við mun. Sjúklingarnir sem höfðu hærra hlutfall, sem virtist vera með meiri taugabólgu eða komplementvirkjun, [00:13:00] virtust sýna klínískan ávinning.

Og við gætum notað það til að lagskipta síðari rannsóknum og hugsanlega einnig auðga þýðið okkar fyrir síðari rannsóknir. Og markvirknisvísarnir um aukningu C4a og bælingu á C3a, C og C3 voru verðmætir. Þeir staðfestu að lyfið gerir það sem við viljum að það geri. Það er á skotmarkinu, virkar og hefur varanleg áhrif á að bæla komplementvirkjun.

Eitt sem við vorum vonsvikin af var taugaþráðaljósið. Það var í raun frekar stöðugt. Það, myndi ég segja, var í raun ekki upplýsandi hér. Þetta er stutt rannsókn, aðeins tuttugu og fjórar vikur. Við vitum að í hjartasjúkdómum er mikill breytileiki milli sjúklinga í NfL gildum.

Dynamískt svið NfL er frekar lágt í HD, ólíkt ALS, þar sem það getur verið töluvert. Og það hafa verið nokkrar meðferðir, til dæmis í ALS, sem hafa sýnt að hægt er að bæla NfL gildi. Við sáum það ekki hér. Þetta er eitthvað sem við þurfum að hugsa um í [00:14:00] stærri, lengri rannsókn, og það fær mig til að hugsa um að við þurfum að reiða okkur meira á rúmmáls segulómunarmyndgreiningar sem auka mælikvarða á niðurstöður þegar við gerum III. stigs tvíblindu, lyfleysustýrðu rannsókn.

Dr. Sara Camargos: Allt í lagi. Þó að þetta sé fyrst og fremst öryggisrannsókn, voru einhver klínísk merki sem þú fannst hvetjandi, sérstaklega hjá þessum hópi sjúklinga með hlutfallið C4/C4a? 

Dr. Rajeev Kumar: Já, alveg örugglega. Þessi hærri grunnlínuþáttur í komplementvirkni, eins og þú sagðir, hjá þeim sem náðu stöðugleika eða bata á 24 vikna meðferðartímabilinu, og þetta hélst fram að meðferðarlokum, á meðan hópurinn með minni virkni minnkaði nokkuð samhliða náttúrulegum sögulegum hópi sem tekinn var úr, til dæmis, TRACK-HD rannsókninni.

Og ef litið er á þá sjúklinga með hærri komplementvirkni, þá batnaði ástand um 75% þeirra, en aðeins 36% þeirra sem höfðu lægri komplementvirkni batnuðu. Og þetta var nokkuð einsleitt á milli virknimælinga, hugrænnar [00:15:00] virknimælinga og einnig hreyfifærni.

Þetta er gott. Og það varð batnandi í sjöttu viku, sem bendir til þess að þetta sé ekki bæling á taugahrörnun, heldur hugsanlega björgun á óvirkum en ekki enn dauðum taugafrumum og taugamótum með því að fjarlægja C1q úr þessum taugamótum. Þessi veiku taugamót, skulum við kalla þau, urðu nú virkari og það varð batnandi einkenni.

Við þurfum að sjá hvað gerist við langtímameðferð hvað varðar hugsanlega bælingu á afleiddri taugahrörnun. En ég held að við ættum að vera nokkuð skýr og heiðarleg. Þetta var lítil rannsókn, opin, með einum hópi, engin lyfleysa, og greiningin á svörun sem ég hef bent á milli mikillar og lágrar komplementvirkni var eftirágreining.

Þó að rannsakendur, sjúklingar og styrktaraðili hafi allir verið blindaðir því greiningin var ekki gerð fyrr en eftir að rannsókninni var lokið, þá er það gott og gefur mér traust. Og áhrifin á þessum mismunandi klínísku mælingum voru öll nokkuð einsleit, og það gefur mér meira traust.

En, [00:16:00] þetta er lítil rannsókn. Tölfræðilegu atriðin eru þau að þetta var marktækt að nafnvirði. Við gerðum margar tölfræðilegar samanburði og það var engin leiðrétting fyrir margfalda samanburði. Þannig að við verðum að vera heiðarleg og viðurkenna takmarkanir rannsóknarinnar, en hún var mjög góð tilgátumyndandi rannsókn.

Þetta gefur okkur sjálfstraust til að halda áfram með mjög stóra rannsókn. Þetta hjálpaði þó til við að sanna líffræðilega hugmyndina.

Dr. Sara Camargos: Og heldurðu að komplementhömlunin gæti einnig átt við um síðari stig sjúkdómsins, ekki aðeins snemma Huntington-sjúkdóminn?

Dr. Rajeev Kumar: Já, ég held að það sé örugglega mögulegt. En vélræni hátturinn á þessu bendir til þess að við ættum að fara fyrr. Reyndar, jafnvel á forstigið þar sem einkenni koma fram því við vitum að það er snemma komplementútfelling. Við höfum margar taugamót og margar taugafrumur til að hugsanlega varðveita. Og snemmbær einkennisbati bendir til þess að við getum bjargað lífvænlegum og veikum, en ekki enn dauðum [00:17:00] taugafrumum. Þannig að við viljum spá fyrir um þær fyrr áður en taugamót og taugafrumutap verða. Nú þýðir það ekki að við getum ekki endilega haft gagnlega samspil við sjúkdóm á síðari stigum, en allt þetta bendir til þess að við ættum líklega að fara fyrr frekar en seinna. Ég held að við viljum nota ISS núna til að skrá sjúklinga á ýmsum stigum, þegar þessi meðferð er þróuð. En ég held að fyrsta stóra lyfleysustýrða rannsóknin þurfi að vera gerð á sjúklingum sem eru með snemmbær einkenni eða seint forstig. Þú veist, ISS snemma stig þriðja, annað stig, seint stig eitt. 

Dr. Sara Camargos: Er komplementkerfið fyrst og fremst vísbending um áframhaldandi taugahrörnun, eða telur þú að það knýr virkan áfram framgang sjúkdómsins? 

Dr. Rajeev Kumar: Ég held að það séu töluverðar vísbendingar um að það sé í raun drifkraftur frekar en að vera áhorfandi, skulum við kalla það það. Svo ef við skoðum forklínískar vísbendingar, í Huntington líkönum, ef við blokkum C1q, þá varðveitir það taugamótin og bjargar vitsmunalegum skorti. Og við sjáum að virkjun komplementa og [00:18:00] taugamótamarkmið eiga sér stað fyrr, og taugamótatap virðist eiga sér stað fyrr, ekki bara sem seint fótspor.

Auk þess sáum við að sjúklingar sem höfðu meiri virka komplementvirkjun voru þeir sem svöruðu meðferðinni. Það bendir því til þess að þetta sé í raun hluti af orsakasamhengi frekar en bara lífmerki. Þessi rannsókn okkar veitir trúverðugri rök fyrir því að komplement knýr framgang, en við þurfum að staðfesta þetta í stærri og lengri rannsókn til að tryggja það. 

Dr. Sara Camargos: Já, vissulega. Hvert væri næsta skref til að vita hvort þessi aðferð breytir raunverulega framvindu sjúkdómsins? Þú talar um taugaþræði sem teknir eru í segulómskoðun, lengri endingartíma...

Dr. Rajeev Kumar: Ég held að við þurfum að gera allt þetta. Við þurfum að gera slembiraðað tvíblindt lyfleysustýrt rannsóknarverkefni. Það verður að vera nægilega lengi. Það verður að gera ýmislegt. Við þurfum að skoða cUHGRS gildi og mælingar. Það lækkar um það bil eitt stig á ári. Klínískt marktæk áhrif eru kannski tuttugu, þrjátíu prósent hægari. [00:19:00] 

Svo ég myndi segja að við þurfum átján, tuttugu og fjögurra mánaða rannsókn. Við þurfum að forskilgreina og auðga fyrir sjúklinga sem hafa mikla komplementvirkni og lagskipta eftir því. Kannski afl eftir þessum undirhópi með mikla lífmerki. Og við verðum ekki aðeins að taka með þessar komplementmælingar, NfL, heldur einnig rúmmálssegulómun, sem ég tel nauðsynlega.

Þetta er rannsóknin. Það verður mikil vinna að gera hana. Hún mun krefjast mikilla fjármuna. Ég er vongóður um að við munum gera þetta. Og ég held að Eneaxon, styrktaraðilinn, hafi mikinn áhuga á að gera þetta. Auðvitað þarf mikið af fjármunum. Eneaxon er lítið fyrirtæki. Ég er vongóður um að umsókn þeirra við Guillain-Barré heilkenni verði samþykkt. Fyrirtækið mun byrja að fá samþykkta vöru, sem er þetta lyf. Við munum þá hafa fjármagn til að fjárfesta til baka til að fá ábendingu í Huntington. Vonandi gerum við það. 

Dr. Sara Camargos: Gæti hömlun á komplementi að lokum verið sameinuð meðferðum sem lækka huntingtin? 

Dr. Rajeev Kumar: Jæja, ég held að þetta sé mjög skynsamlegt hvað varðar vélræna virkni. Það er mjög rökrétt. Lækkun á huntingtín [00:20:00] fer eftir erfðafræðilegum drifkrafti uppstreymis, ekki satt? Stökkbreytta huntingtínpróteinið sjálft, líkamsþensla, rót vandans. Hömlun á komplementi virkar niðurstreymis og verndar taugamót fyrir skaðlegum afleiðingum erfðafræðilegs drifkrafts. Í örgliavirkjun verðum við að hugsa um það. Örgliavirkjun er knúin áfram af stökkbreyttu huntingtíni. Það losar hugsanlega C1q, sem merkir taugamótin, sem byrjar þessa hræðilegu sjálfstyrkjandi keðju. Ef við getum slegið niður stökkbreytt huntingtín, þá getum við líka haft áhrif á örgliavirkjun niðurstreymis og dregið úr C1q-miðlaðri fráviksbundinni taugamótaklippingu.

Við getum ráðist á tvo mismunandi eitla samtímis og haft í raun meiri áhrif. En að sameina tvær meðferðir er mjög flókið. Ég held að við þurfum að sýna fram á virkni meðferða sem lækka huntingtín. Við erum á þeim hraða miðað við nýlegar uniQure gögn. Vonandi fáum við samþykki þar. Og ég held að við þurfum að sýna fram á virkni and-C1q meðferðarinnar sérstaklega og síðan setja þær saman. 

Dr. Sara Camargos: [00:21:00] Frábært. Sérðu fyrir þér að þessi meðferðaraðferð verði notuð við aðra taugahrörnunarsjúkdóma, eins og þú nefndir, eins og var gert við Guillain-Barré? 

Dr. Rajeev Kumar: Já, ég held að það sé mikil bjartsýni á að svo sé því það eru vísbendingar um að hin klassíska óhóflega taugamótakerfisbundna truflun gæti verið til staðar. Til dæmis, í Alzheimerssjúkdómi, eru vísbendingar um að C1q tengist taugamótum jafnvel áður en flekkir myndast.

Ef þú lokar fyrir þá leið geturðu komið í veg fyrir taugamótatap og kannski styrkja erfðaþættir eins og APOE og TREM2 það. Parkinsonssjúkdómurinn hefur tengsl við krufningar og lífmerki. Í ALS er komplementútfelling á hreyfitaugafrumum, en það eru aðrar vísbendingar um ALS sem eru kannski ekki svo stór vísbending, sérstaklega snemma, kannski síðar. Komplementvirkjun er mikilvæg.

Þannig að ég tel það trúverðugt að það séu tilteknir sjúklingar eða undirhópar sjúklinga innan hvers þessara taugahrörnunarsjúkdóma þar sem komplementvirkni er mikilvægur drifkraftur. [00:22:00] Þessar grunnmælingar á komplementvirkni gætu verið leið til að finna þessa sjúklinga og hugsanlega síðan framkvæma rannsóknir á þessum einstöku undirhópum innan þessara mismunandi taugahrörnunarsjúkdóma.

Svo ég er bjartsýnn. 

Dr. Sara Camargos: Ég líka. Auðvitað er þetta enn rannsókn á frumstigi, svo fljótlegar spurningar voru öryggi, markmiðsþátttaka, lífmerki og hvort stærri samanburðarrannsóknir geti sýnt fram á verulegan klínískan ávinning, ekki satt? 

Dr. Rajeev Kumar: Fyrir viss. 

Dr. Sara Camargos: Svo, Dr. Rajeev, takk fyrir. Við þökkum þér fyrir tíma þinn og vilja til að taka þátt í hlaðvarpinu og við hlökkum til að sjá hvernig þessi rannsóknarlína þróast og leggur sitt af mörkum til framtíðarmeðferða við Huntingtonssjúkdómi. 

Dr. Rajeev Kumar: Þakka þér fyrir þetta tækifæri. 

Dr. Sara Camargos: Þakka þér fyrir. [00:23:00]