Ataxía sería: Meðferð við ataxíu í litla heilanum árið 2026 - Hvað er nýtt?

Dr. Liana Rosenthal: Jæja, þakka ykkur kærlega fyrir að hafa mig hér. Ég er ánægður að vera hér.

Prófessor Orlando Barsottini: Þangað til nýlega voru ataxíur, sérstaklega erfðafræðilegar útgáfur [00:01:00], taldar ólæknandi sjúkdómar. Til að hefja samtal okkar, höfum við ástæður til bjartsýni eða ekki?

Dr. Liana Rosenthal: Svo Orlando, ég held að við höfum ástæður til bjartsýni. Það eru nokkrir hlutir sem ég er í raun mjög spenntur fyrir. Þegar við hugsum um meðferðir okkar við mismunandi erfðafræðilegum ataxíum. Á þeim tíma sem ég hef unnið með og aðstoðað við að meðhöndla og stjórna fólki með ataxíu, svo það eru liðin um 10 til 15 ár og á þeim tíma hef ég séð ótrúlegan vöxt í hæfni okkar til að hugsa um og skilja sjúkdómsvaldandi þætti, beita því til að bera kennsl á nýja lífmerki.

Og svo hef ég líka séð ótrúlegan vöxt í áhuga lyfjafyrirtækja á að meðhöndla ataxíu. Þannig að ég held að þessi samsetning verði mjög spennandi í framtíðinni. Og auk þess tekur maður allan þennan [00:02:00] vöxt sem við sjáum í ataxíu, og svo bætir maður líka við þeim árangri sem hefur náðst á öðrum sviðum hvað varðar erfðameðferðir.

Og þessi hugmynd um að hægt sé að meðhöndla aðra sjúkdóma með genameðferð, ég skil ekki hvers vegna við getum vonandi ekki fljótlega fengið svipaðar meðferðir í heimi ataxíu. Og að lokum, hitt sem ég er mjög spenntur fyrir hvað varðar bjartsýni varðandi ataxíu, er samþykki omaveloxolone fyrir Friedrichs ataxíu. Þannig að ég held að það samanlagt sé margar ástæður til bjartsýni.

Prófessor Orlando Barsottini: Já. Eins og þú nefndir nýlega var omaveloxolone samþykkt við Friedrichs ataxíu. Geturðu sagt okkur aðeins meira um þetta lyf? Og önnur spurning mín í þessu efni, er þetta lyf ætlað öllum sjúklingum með Friedreichs ataxíu eða þurfum við einhverja hópa?

Dr. Liana Rosenthal: [00:03:00] Leyfðu mér fyrst að segja ykkur aðeins frá lyfinu, og ég vil ekki festast of mikið í umræðum um verkunarháttin, en ég held að það sé gagnlegt vegna þess að þetta þýðir að einhver skilningur á verkunarháttinum gerir okkur kleift að segja að þetta lyf muni virka og svo prófum við það á sjúklingum og það hjálpar auðvitað.

Svo ég held að þessi leið sé mjög góð til að hugsa um. Svo í raun og veru, hjá fólki sem ekki er með Friedreichs ataxíu, er þetta NRF2 prótein og þegar það fer í kjarnann virkjar það bólgueyðandi leiðir. Við getum látið það vera. Það er augljóslega miklu flóknara en það.

En það sem gerist þó er að hjá fólki með Friedrichs-ataxia brotnar þetta prótein niður sem leiðir til aukinnar oxunarálags. Þannig að í stað þess að fara í kjarnann og stuðla að bólgueyðandi ferlum brotnar það niður og virkar ekki. Og við teljum að omaveloxolone stöðvi þessa niðurbrot.

Og því, með því að [00:04:00] stöðva niðurbrotið, getur próteinið farið í kjarnann og gert það sem það á að gera. Þannig að það var þessi grunnvísindalegi bakgrunnur, og svo þurfti auðvitað að færa sig yfir í klínískar rannsóknir. Og í stærstu rannsókninni, MOXIe rannsókninni, voru sjúklingar sem fengu omaveloxolon betri eftir 48 vikur en þeir sem fengu lyfleysu.

Og þeim gekk betur með mFARS, Modified Friedreich's Ataxia Rating Scale. Og þar að auki gerðu þeir frekari greiningar. Ekki aðeins voru sjúklingar betri eftir 48 vikur á lyfinu heldur en á lyfleysu. Að auki var síðan gerð greining á seinkuðu upphafi sem sýndi að eftir 72 vikur voru sjúklingar á omaveloxolone betri en þeir sem fengu lyfleysu.

Og þeir gerðu líka greiningu og enn lengri rannsókn samanborið við náttúrulegar sögulegar niðurstöður. Og aftur, fólk sem fékk lyfið var betra en lyfleysu. Og að lokum, þegar hætt var að taka omaveloxolone, versnaði ástandið hjá sumum sjúklingum. Svo ef þú setur þetta allt saman, þá er hugmyndin sú að þetta lyf virðist [00:05:00] örugglega hjálpa til við einkenni og er líklega sjúkdómsbreytandi hvað varðar einstaklinga með Friedreichs ataxíu, sem er auðvitað mjög spennandi.

Til að komast að spurningu þinni um hvort það sé ætlað öllum sjúklingum, sem ég tel vera mjög mikilvæga spurningu. Eins og er er það samþykkt fyrir einstaklinga 16 ára og eldri. Og það var að það var samþykkt hjá bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitinu (FDA), Evrópu og mörgum öðrum löndum líka, held ég. Og það þyrfti ég að athuga. Eins og er eru þeir að gera rannsókn til að skoða omaveloxolone hjá fólki á aldrinum 2 til 15 ára.

Við munum ekki vita niðurstöður þeirrar rannsóknar fyrr en eftir að minnsta kosti nokkur ár. Þeir byrjuðu að skrá sjúklinga fyrir rétt innan við ári síðan. Þannig að við munum ekki vita niðurstöðurnar í bili. Þannig að ég held að það sé umræða og það sé skynsamleg umræða um gildi þess að nota omaveloxolon utan ábendinga hjá börnum yngri en 16 ára, en það er [00:06:00] utan ábendinga.

Áhyggjurnar snúast í raun um lifrarstarfsemi og því er spurningin skammtaháð. Hver er viðeigandi skammtur fyrir börn? Að tryggja að við séum ekki að valda meira en tímabundinni hækkun á lifrarprófum, sem við vitum að lyfið getur valdið þessari tímabundnu hækkun á LFT. Þess vegna tel ég að þetta séu spurningarnar um öryggi sem þarf að skoða.

Og svo líka virkni fyrir yngri börnin. Ég held að spurningin sé, fólk sem er mjög sátt við lyfið, myndi það vera sátt við að ávísa því fyrir einhvern sem er 14 eða 15 ára? En næsta spurning er auðvitað, myndi tryggingin jafnvel standa straum af því? Þannig að þetta eru þau vandamál sem koma upp varðandi notkun utan ábendinga.

En núna er þetta fyrir fólk 16 ára og eldri.

Prófessor Orlando Barsottini: Allt í lagi. Þakka þér fyrir. Liana, nú færi ég mig yfir í spinocerebellar ataxia. Við vitum að trórílúzól var ekki samþykkt af [00:07:00] FDA. Eru væntingar þínar varðandi notkun andhverfu ólígónúkleótíða við ataxia? Höfum við þegar fengið einhverjar jákvæðar niðurstöður af þessari meðferð?

Dr. Liana Rosenthal: Svo að ég viti til, þá höfum við engar jákvæðar niðurstöður fyrir ASO-lyf í hreyfitruflunum. Það var SCA3 ASO rannsókn sem var stöðvuð vegna öryggisáhyggna. Ég er í raun mjög spenntur fyrir ASO-lyfjum sem hugmynd fyrir meðferðir við hreyfitruflunum, og það eru nokkrar mismunandi klínískar rannsóknir í gangi sem virðast hafa tekið á sumum af þessum upphaflegu öryggisáhyggjum og þær eru enn í gangi.

Eins og er eru þær enn á frumstigi og því erfitt að segja til um hvenær ASO-lyfin verða raunveruleg meðferðarmöguleiki samanborið við klínískar rannsóknir á fyrstu stigum. En eins og er er ég spenntur fyrir þeirri hugmynd [00:08:00] að það séu nokkur fyrirtæki sem gera þessar klínísku rannsóknir á fyrstu stigum með þá hugmynd að ASO-lyfin gætu verið mjög góð meðferð í framtíðinni.

Prófessor Orlando Barsottini: Allt í lagi. Þú veist að margir sjúklingar með ataxíu geta haft einkenni frá litla heilanum og önnur hreyfikerfi. Til dæmis svefntruflanir, þreyta, taugakvilla og hugræna vanvirkni. Geturðu sagt okkur frá klínískri nálgun þinni á þessum tilteknu einkennum? 

Dr. Liana Rosenthal: Ég tel að nokkrir hlutir séu mikilvægir varðandi meðferð einkenna. Í fyrsta lagi er í raun á margan hátt að bera kennsl á einkenni þess að sjúklingurinn glímir við þetta vandamál, og margir sjúklingar gera sér ekki grein fyrir því að þreyta þeirra, taugakvilli eða vitsmunaleg truflun tengist hreyfitruflunum.

Svo ég held að fyrsta skrefið sé í raun bara að spyrja sjúklingana spurningarinnar og láta þá vita að já, þetta gæti tengst. Og svo næsta [00:09:00] skref fyrir öll þessi einkenni sem ég reyni að gera er að ég reyni að hugsa fyrst um hvert einkenni, hversu mikið það angrar sjúklinginn?

Og enn fremur, hversu mikil áhrif hefur þetta á virkni þeirra? Og hvað getum við meðhöndlað í tengslum við þetta einkenni? Þó að við getum ekki breytt undirliggjandi sjúkdómsmynd ataxíu þeirra núna, þá eru sumir sjúklingar með svefnraskanir, ekki aðeins vegna ataxíu sinnar, heldur einnig vegna annarra vandamála.

Svo vertu viss um að þú sért að skoða og hugsa um allar aðrar orsakir. Ertu þá að skoða hluti eins og kæfisvefn? Eru þeir að hreyfa sig? Myndu þeir njóta góðs af gabapentíni varðandi taugakvilla? Myndu þeir njóta góðs af öðrum lyfjum? Fyrir vitræna truflun eyði ég alltaf töluverðum tíma í að hugsa um alla hina hlutina. Áhættuþættir hjarta- og æðakerfisins, eru kólesterólgildi þeirra vel stjórnað, blóðþrýstingur vel stjórnaður. Ef þeir eru með heyrnarskerðingu, eru þeir [00:10:00] að nota heyrnartæki? Hefur heyrnarskerðing þeirra jafnvel verið metin? Erum við að skoða svefnraskanir út frá vitrænni truflun líka?

Erum við að skoða skap og skapeinkenni út frá hugrænni vanvirkni og lífsgæði? Mörg þessara einkenna eru því með lyfjum sem við getum auðvitað notað, en þá er líka mikilvægt að við hugsum um allar aðrar orsakir. Þó að við getum ekki hjálpað við ataxíuþáttinn, þá mun það að minnsta kosti bæta líðan sjúklingsins ef við getum hjálpað við hin 5, 10, 20% sem stuðla að einkennunum.

Þannig hugsa ég um þetta fyrir hvert af þessum mismunandi einkennum og fræði síðan sjúklingana um að þetta sé í raun hluti af ataxíu þeirra. Þannig að mér líkar að hugsa um þetta heildrænt á þann hátt.

Prófessor Orlando Barsottini: Liana, í dag vitum við mikilvægi hreyfingar við taugasjúkdómum eins og Parkinsonsveiki og Alzheimersveiki. Hver er mikilvægi hreyfingar [00:11:00] hjá sjúklingum með ataxíu og eru einhverjar klínískar rannsóknir í gangi um þetta efni eins og er?

Dr. Liana Rosenthal: Það hafa verið gerðar margar klínískar rannsóknir sem skoða hreyfingu við hreyfitruflanir. Það eru tvær sem ég hef alltaf tilhneigingu til að tala um. Ein rannsókn sem kom frá Hopkins úr hópi Amy Bastian og Jen Keller. Það sem mér líkaði mjög vel við þessa rannsókn var að hún var minni hópur, en það sem hún sýndi beint var að ákefð hreyfingarinnar skiptir máli.

Þannig að sjúklingar sem fundu æfinguna krefjandi höfðu meira gagn af henni, og því fannst mér mjög gaman að ræða þetta við sjúklinga því ég held að það eigi beint við ef þú gætir þess að vera að ýta þér áfram. Að ýta þér áfram á öruggan hátt er lykilatriðið þar, en með því að ýta þér áfram munt þú hafa meira gagn af æfingunni.

Hin rannsóknin var ég mjög spenntur fyrir vegna þess að [00:12:00] sjúklingar spyrja alltaf hvaða hreyfingu ég ætti að gera. Hin rannsóknin var rannsókn sem kom nýlega út úr hópnum við Columbia-háskóla og birtist í JAMA árið 2025, eða bara í fyrra. Það sem var spennandi við hana var að hún skoðaði heimatengda líkamsrækt. Svo heimatengda, öfluga loftháða þjálfun samanborið við jafnvægisþjálfun. Og það voru 62 manns. Svo það var sanngjarn fjöldi fólks. Og það sem þeir komust í raun að var að loftháða þjálfunin náði meiri árangri í jafnvægisskorum samanborið við jafnvægisþjálfunina.

Og við gætum örugglega setið hér og rætt á öðrum tímapunkti öll blæbrigði þessarar niðurstöðu og hvernig ég myndi samt halda því fram að jafnvægisþjálfun sé mikilvæg og að jafnvægisþjálfun geti verið gagnleg fyrir sjúklinga okkar. Það bendir einnig til mikilvægis þolþjálfunar og aftur, þess að skora á fólk með þolþjálfun sína. Og hitt sem JAMA rannsóknin komst að, sem ég taldi mjög mikilvægt, er að [00:13:00] viðvarandi þjálfunarfylgni var mjög mikilvæg til að viðhalda ávinningi.

Með öðrum orðum, jafnvel hjá þeim sem hreyfa sig vel fyrstu sex mánuðina, ef þeir hætta að hreyfa sig, þá seytlar ávinningurinn niður. En fólkið sem hélt áfram að hreyfa sig hélt áfram að viðhalda ávinningi af þeirri hreyfingu. Þannig að þetta lýsir því sem ég ímynda mér að flestir okkar séu að segja sjúklingum okkar, sem er að það er mjög mikilvægt að halda áfram að hreyfa sig og að þú ættir að gera það oft og að þú ættir að gera það með hæfilegri ákefð.

Og ég held að þetta séu mjög mikilvægar hugmyndir og það eru alltaf fleiri hreyfingartengdar meðferðir sem ég sé. Ef þú skoðar, ef þú skoðar look@clinicaltrials.gov, þá eru alltaf nokkrar aðrar hreyfingarrannsóknir, en þær segja allar í grundvallaratriðum sömu hugmyndina, sem er frábært.

Prófessor Orlando Barsottini: Liana, við vitum að ífarandi og óífarandi heilaörvun er heitt umræðuefni á sviði hreyfitruflana. Að þínu mati, hvert er hlutverk þitt í ífarandi eða [00:14:00] óífarandi heilaörvun hjá sjúklingum með litlaheilahreyfingu og í minni sérstakri spurningu, hversu öruggar eru þessar meðferðir fyrir sjúklinga með hreyfitruflanir?

Dr. Liana Rosenthal: Svo ég tel í raun að þau séu örugg. Ég held að við þurfum að gera miklu meiri rannsóknir til að svara þeirri spurningu til fulls. Við skulum vera skýr. Gögnin sem ég hef séð hingað til eru mjög hvetjandi, myndi ég segja, gagnvart öryggi þeirra. Og ég held að spurningin sem við þurfum að finna út snúist um virkni og hvernig hægt er að hámarka þá virkni. Eins og þú veist, Orlando, eru til góðar rannsóknir sem skoða TMS við hreyfitruflanir, svo sem segulmagnaða örvun í höfuðkúpu. Það eru líka nokkrar rannsóknir sem skoða jafnstraumsörvun, og svo eru nokkrar litlar rannsóknir sem gera DBS með kjarnanum tannstönglum. Og í hverri þessara rannsókna, sérstaklega TMS rannsóknunum [00:15:00] og rannsóknunum á mjög litlum kjarna tannstönglum, sýna þær framfarir í SARA stigum og öðrum stigum og framfarir í skjálfta í litla heilanum.

En við þurfum að læra hvernig á að hámarka þetta og við þurfum að læra hvers vegna það virkar. Og ég er líka mjög spenntur fyrir hugmyndinni um höfuðkúpulíkan með jafnstraumi. Gögnin um það núna eru breytilegri. Ég held samt að hvert og eitt af þessu gegni hlutverki í meðferð okkar á sjúklingum. Við þurfum bara að skilja það betur og við þurfum að geta skoðað virkni þess og öryggi betur.

Prófessor Orlando Barsottini: Liana. Nú er annað heitt umræðuefni. Hver er mikilvægi lífmerkja, jafnvel taugamyndgreininga á lífvökva, til að fylgjast með meðferðarsvörun eða sjúkdómsframvindu?

Dr. Liana Rosenthal: Svo ég held, eins og þú veist, Orlando, að hlutlægar mælingar séu algerlega nauðsynlegar. Ég held að við höfum núna [00:16:00] nokkra mjög góða frambjóðendur sem mælikvarða á sjúkdómsframvindu. Í mörgum tilfellum af hreyfitruflunum erum við heppin að því leyti að greiningarmerki eru ekki endilega það sem þarf og að erfðapróf getur sagt okkur hvort sjúklingur hefur ákveðna erfðafræðilega hreyfitruflun.

Nú er greining á erfðafræðilegum ataxíu mörgum dæmd. Ég held að þegar við lærum meira og finnum ný gen, þá fáum við enn fleiri greiningarmerki. Því það er framvindan sem skiptir mestu máli. Við höfum nokkra mjög góða mælikvarða, svo við höfum hluti eins og stærð brúar sem virðist vera góð mælikvarði á framvindu sjúkdómsins á myndgreiningu.

Það eru líka nokkrar áhugaverðar mælingar á MS-gerð í myndgreiningu sem við getum skoðað til að kanna framgang sjúkdómsins, sem ég tel mjög forvitnilegt. Og svo gildi í NFL-flokknum hvað varðar vökvamerki. Einnig mjög áhugavert. Málið með gildi í NFL-flokknum er að þau hækka fyrir greiningu og [00:17:00] áður en einkenni koma fram, og svo virðast þau ná aðeins stöðugleika.

Þetta eru kannski ekki besta framvindan, en þau geta verið mjög góðir vísar á markmiðsþátttöku. Þess vegna held ég að það sé þar sem hin áhugaverða spurningin kemur inn í myndina. Ég held að hlutlægur lífmerki sé einn af lykilatriðunum sem við þurfum. Margfeldi, líklega hlutlægir lífmerki eru lykilatriðin sem við þurfum til að þróa meðferðir hraðar.

Við erum að komast þangað þótt við séum að ná árangri í þessu. Við sem samfélag og eftirlitsstofnanir höfum ekki enn sameinast um þetta, við ætlum að samþykkja þessi viðmið sem endapunkta og því held ég að það sé hluti af því sem við þurfum öll að vinna að.

Prófessor Orlando Barsottini: Allt í lagi. Þakka þér fyrir. Liana, þetta er síðasta spurning mín. Sennilega erfiðasta spurningin, en hvað þarf til að flýta fyrir þróun nýrra meðferða? Og segðu mér meira frá framtíðarhorfum þínum.

Dr. Liana Rosenthal: Ég held að [00:18:00] að það séu nokkrir hlutir sem þarf að gera, og ég held að lykilatriðið sé hvernig við getum gert þetta samtímis? Hvernig getum við tryggt að við séum að vinna að hverju og einu af þessu og að allt gangi vel saman. Svo ég held að nokkrir hlutir sem við þurfum algerlega að séu næmir og staðfestir, lykilorðið þarna, útkomumælingar sem við getum skoðað í klínískum rannsóknum. Og þessir staðfestu útkomumælingar þurfa síðan að vera samþykktir af eftirlitsaðilum. Hvað varðar endapunkta fyrir þessar klínísku rannsóknir. Svo það er svolítið hringlaga, en við þurfum að staðfestu endapunktarnir séu síðan samþykktir til að vera prófaðir, og við þurfum að geta haldið áfram með það vegna þess að ég held að við höfum nokkra góða frambjóðendur, sérstaklega hvað varðar markmiðsþátttöku. Annað sem ég held að við þurfum er að við þurfum aðlögunarhæfari rannsóknarhönnun. Svo sérstaklega í þessum sjaldgæfu sjúkdómum, þar sem hámarksfjöldi sjúklinga kemur til okkar. [00:19:00] Þessar aðlögunarhæfu rannsóknarsniðmát, eins og vettvangsrannsóknir og aðrar sniðmát, munu gera kleift að prófa margar íhlutanir á skilvirkari hátt, en til að hámarka þá skilvirkni þurfum við aftur þessar mælingar á niðurstöðum.

Þetta snýst allt saman aftur til baka og við erum að vinna að betri skilningi á sjúkdómsfræði sjúkdómsins, og það er þessi grunnvísindalegi hryggjarsúla sem mun síðan segja okkur hvaða lyf við þurfum að prófa, hugsanlega jafnvel þá, sem tengist hvaða mælikvörðum. Vegna þess að mismunandi lyf geta virkað á aðeins mismunandi vegu og síðan hjálpað til við að leiðbeina hvaða mælikvörðum og hvaða lífmerkjum við viljum nota.

Allt á meðan við tryggjum að eftirlitsstofnanir muni að lokum samþykkja það sem við erum að gera varðandi lyfjasamþykki. Ef það er flókið svar, kannski. En ég held að það sé þangað sem við erum að fara og ég held að við getum gert allt þetta saman til að vonandi fá nýjar meðferðir í framtíðinni.

Svo ég er bjartsýnn á að geta snúið mér aftur að fyrstu spurningu hans, en ég held samt [00:20:00] að það sé miklu meira verk sem þarf að vinna.

Prófessor Orlando Barsottini: Þakka þér, Liana, fyrir að deila þessum innsýnum og þökkum hlustendum okkar fyrir að taka þátt. Við vonum að þessi þáttur hjálpi þér að nálgast meðferð við ataxíu með meira sjálfstrausti og aðferðum. Þakka þér fyrir.

Dr. Liana Rosenthal: Jæja, takk fyrir að hafa mig með. Það hefur verið frábært að spjalla við þig.