Breytt dópamínefnaskipti og svörun við meðferð með levódópa/karbídópa við MCT8 skorti 

---

Í þessari skýrslu rannsökuðum við undirliggjandi hreyfitruflanir í Allan-Herndon-Dudley heilkenni (AHDS) og metum meðferðaráhrif levodopa/carbidopa. AHDS, einnig þekkt sem skortur á mónókarboxýlatflutningspróteini 8 (MCT8), er afar sjaldgæfur X-tengdur heilakvilli sem orsakast af sjúkdómsvaldandi afbrigðum í SLC16A2 geninu. Afbrigði í þessu geni skerða flutning skjaldkirtilshormóna yfir blóð-heilaþröskuldinn frá fyrstu árum meðgöngu. Þetta leiðir til marktækt lágs TH-gildis í miðtaugakerfinu og þar af leiðandi breyttrar heilaþroska í mörgum frumuhópum. 

Klínískt séð, auk innkirtlafræðilegra einkenna, einkum útlægrar skjaldkirtilseyðslu sem getur leitt til alvarlegra efnaskipta- og hjartakvilla, birtist þetta heilkenni með alvarlegri taugasjúkdómsskerðingu. Þetta felur í sér mikla þroskaseinkun og þroskahömlun, áslægan lágan styrk, síbeygjukrampa, tíða flogaveiki og utanstrýtueinkenni sem falla vel að skilgreiningunni á þroska parkinsonsveiki. 

Þar sem skjaldkirtilshormón eru nauðsynleg bæði fyrir þroska basal ganglia fósturs og myndun og flutning dópamíns eftir fæðingu, settum við fram þá tilgátu að hreyfitruflanir sem sjást í AHDS stafi af skertri dópamínhringrás. 

Til að prófa þessa tilgátu metum við hóp tíu karlkyns sjúklinga sem komu með hreyfitruflanir vegna vanvirkni. Rannsóknin mældi lífræn amín í heila- og mænuvökva sjúklinganna og fylgdist með klínískri svörun þeirra við levodopa/carbidopa rannsókn, bæði framsýnt og/eða afturskyggnt, með klínískri skoðun, stöðluðum virkni taugahreyfikvarða og myndbandsupptökum fyrir og eftir rannsóknina. 

Greining á heila- og mænuvökva staðfesti þátttöku dópamínferla. Magn homovanillic acid (HVA), sem er aðal umbrotsefni dópamíns, var sjúklega lágt hjá þremur sjúklingum, en sjö af tíu sjúklingum sýndu HVA gildi í lægsta fjórðungi viðkomandi aldursviðmiðunarbils. 

Í kjölfarið gengust níu sjúklinganna undir levódópa/karbídópa rannsókn þar sem skammturinn var aukinn smám saman upp í markskammt upp á 10 mg/kg/dag. Klínísk svörun var sérstaklega jákvæð. Við skammta sem fóru yfir 7 til 8 mg/kg/dag sýndu sjö af níu sjúklingum greinilega bata á Parkinsonsveiki. Reyndar sýndu sjúklingarnir minnkaða vanhreyfi og hæghreyfi, sem og bata á vanlíðan, sem gerði svipbrigði eins og bros kleift að sjást betur. Ennfremur sýndu sjúklingar aukna athygli, félagsleg samskipti og viðbrögð við umhverfisörvun. Þó að aukin sjálfsprottin hreyfivirkni hafi valdið aðeins meira áberandi vöðvaspennutruflunum hjá sumum sjúklingum, sá meirihluti svarenda almenna bata á stigum grófhreyfifærni sinnar (GMFM-88). 

Að lokum veitir þessi rannsókn klínískar og lífefnafræðilegar sannanir fyrir því að skerðing á dópamínvirkum rafrásum sé þáttur í sjúkdómsfræði AHDS-flóksins. Niðurstöðurnar undirstrika að levódópa/karbídópa er áhrifarík meðferðaraðferð til að draga úr utanstrýtueinkennum og bæta umhverfisvirkni hjá sjúklingum sem þjást af MCT8-skorti. 

Lestu blaðið